一文讀懂CLDN18.2胃癌治療的最新全局進展

今天和大家拆解一篇 2026 年剛發表在《Expert Opinion on Biological Therapy》上的重磅綜述 ——《Targeting claudin 18.2 in gastric cancer: a review of emerging biologic agents》，由日本國立癌癥中心東病院消化腫瘤科團隊撰寫，系統梳理了 CLDN18.2 靶點從基礎機制、臨床實踐到下一代管線的全維度最新進展。

作為胃癌領域近幾年最具突破性的靶點，CLDN18.2 不僅改寫了晚期胃癌的一線治療格局，更驗證了「非致癌驅動靶點」的治療可行性。今天我們就把這篇綜述的核心信息掰開揉碎，聊聊這個靶點的臨床價值、待解難題與未來方向。

一、CLDN18.2：從「冷門分子」到胃癌一線核心靶點

Claudin 18.2（CLDN18.2）是緊密連接蛋白家族的一員，生理狀態下僅特異性表達于正常胃黏膜上皮，但在胃癌發生過程中，約 70% 的腫瘤會保留該蛋白的表達。

基于 SPOTLIGHT 和 GLOW 兩項全球 III 期試驗的標準檢測（VENTANA CLDN18 [43-14A] 試劑盒，陽性定義為≥75% 腫瘤細胞呈 2/3 + 染色），晚期胃癌/胃食管結合部癌（mGC/GEJC）中 CLDN18.2 陽性人群占比約38%。

這個靶點的特殊臨床意義

• 生物標志物獨立性強：與 HER2 陽性重疊率 <5%，與 PD-L1 CPS>5 重疊率僅 10%-27%，與 MSI-H 重疊率約 4%，意味著它覆蓋了大量既往難以從靶向 / 免疫治療中充分獲益的人群。

• 對應難治亞型：CLDN18.2 陽性更常見于年輕患者、彌漫型胃癌、腹膜轉移患者，其中硬癌（4 型胃癌）的陽性率達 34.6%—— 這部分人群恰恰是傳統治療效果最差的群體。

• 獨特的腫瘤微環境：CLDN18.2 陽性胃癌并非典型的「免疫冷腫瘤」，組織中可見 CD8+/CD4+ T 細胞浸潤，但多為缺乏免疫檢查點分子的「功能惰性」T 細胞；同時伴隨間質纖維化、TGF-β 通路激活，形成「免疫富集但纖維化」的微環境，一定程度上限制了 PD-1 抑制劑的深度獲益。

佐妥昔單抗（Zolbetuximab）作為全球首款 CLDN18.2 單抗，憑借 SPOTLIGHT 和 GLOW 兩項 III 期試驗的生存獲益，已確立為 HER2 陰性、CLDN18.2 陽性晚期胃癌的一線標準治療。但在臨床落地中，胃腸道毒性是最核心的實操挑戰。

1. 毒性的本質：靶內脫瘤的胃炎損傷

佐妥昔單抗的胃腸道反應并非普通化療嘔吐，而是典型的on-target, off-tumor（靶內脫瘤）效應—— 藥物同時結合了正常胃黏膜上皮的 CLDN18.2，通過抗體依賴細胞毒性（ADCC）和補體依賴細胞毒性（CDC）誘發胃黏膜炎癥。

下圖清晰展示了這一病理生理過程：

圖1 佐妥昔單抗誘導胃炎的病理生理機制及影響胃腸道毒性的因素

機制核心可概括為三點：

• 藥物結合正常胃上皮的 CLDN18.2，通過 ADCC/CDC 引發黏膜損傷、炎癥，直接導致惡心、嘔吐、食欲下降；

• 緊密連接被破壞后引發蛋白丟失性胃病，白蛋白從胃黏膜滲漏，導致低白蛋白血癥；

• 保護因素：幽門螺桿菌感染可誘導 Treg 聚集、分泌免疫抑制因子，減輕炎癥；腸化生區域會被其他 Claudin 家族蛋白替代，減少藥物結合靶點。

綜述納入了迄今最大樣本的內鏡研究（58 例患者），數據顯示：

• 89.7% 的患者會出現藥物相關性胃炎，中位發生時間為治療后 7.8 周；

• 內鏡下四種典型表現：黏膜紅斑（100%）、白色滲出物（63.4%）、水腫（28.8%）、糜爛/潰瘍（26.9%）；

• 76.9% 為彌漫性胃炎，90.4% 累及多個胃區，與原發腫瘤位置無關；

• 78.1% 的患者在持續用藥的情況下胃炎可自行改善，18 周后無病例繼續加重。

胃腸道毒性多在首劑輸注后 1 小時內出現，后續周期發生率和嚴重程度會顯著下降，規范管理可大幅降低治療中斷風險：

• 止吐預防：參照高致吐化療方案，采用四聯方案 ——NK1 受體拮抗劑 + 5-HT3 受體拮抗劑 + 地塞米松 + 奧氮平，出現惡心苗頭盡早加用止吐藥物；

• 輸注策略：采用階梯式提速輸注，降低首劑反應強度；

• 真實世界效果：優化管理后，惡心發生率可從試驗中的 60% 以上降至約 21%；

• 前沿探索：GENTLE-Z II 期試驗正在驗證「省略首劑負荷劑量」能否進一步降低急性胃腸道毒性，同時不影響抗腫瘤療效。

佐妥昔單抗的成功驗證了靶點價值，后續新一代單抗、ADC、雙特異性抗體、CAR-T 細胞療法快速跟進，不僅追求更強療效，更致力于覆蓋更低 CLDN18.2 表達的人群，拓寬治療邊界。

1. 新一代單抗：親和力升級，覆蓋更低表達

新一代單抗普遍通過去巖藻糖基化增強 ADCC 效應，提升靶點親和力，在更低表達閾值下仍顯示出活性。綜述匯總的核心臨床數據如下：

表1 CLDN18.2 單抗用于胃癌/胃食管結合部癌的 I/II 期試驗匯總

• Osemitamab（TST001）：聯合 CAPOX + 納武利尤單抗一線治療，CLDN18.2≥40% 表達組 ORR 達 68.0%，mPFS 16.6 個月，mOS 21.7 個月；<40% 低表達組 ORR 也達 55.3%。

• ASKB589：全人源去巖藻糖化單抗，中高表達組（≥40%）ORR 達 76.1%，高表達組（≥70%）ORR 達 81.8%，目前 III 期試驗正在進行。

• FG-M108：高表達組 ORR 達 81%，低表達組也達 67%，顯示出廣譜的抗腫瘤潛力。

CLDN18.2 ADC 是當前研發最密集的賽道之一，分為 MMAE 類微管抑制劑載荷和拓撲異構酶 I 抑制劑載荷兩大路線，主要布局后線治療。

表2 CLDN18.2 ADC 用于胃癌/胃食管結合部癌的 I/II 期試驗匯總

代表藥物核心數據：

• AZD0901（CMG901）：全球首款進入臨床的 CLDN18.2 ADC，后線單藥總人群 ORR 28%，高表達組（≥20% 2/3+）ORR 33%，mOS 11.8 個月，目前 III 期 CLARITY-Gastric01 試驗正在推進。

• IBI343：采用 Fc 沉默設計以降低胃腸道毒性，拓撲異構酶 I 載荷，高表達組 6mg/kg 劑量 ORR 32.3%，8mg/kg 劑量 ORR 達 47.1%，III 期 G-HOPE-001 試驗正在進行。

• SHR-A1904、LM-302、RC118、XNW27011等多款 ADC 各有特色，其中聯合 PD-1 抑制劑、聯合雙抗的組合方案也在同步探索，初步數據顯示聯合方案 ORR 可提升至 50%-60% 以上。

雙特異性抗體和 CAR-T 細胞療法通過 T 細胞重定向發揮作用，最大優勢是可覆蓋更低 CLDN18.2 表達的人群，相關試驗數據匯總如下：

表3 CLDN18.2 雙特異性抗體與 CAR-T 療法的 I/II 期試驗匯總

• CD3 型雙抗（IBI389、ASP2138）：一端結合 CLDN18.2，一端結合 T 細胞 CD3，直接橋接 T 細胞殺瘤。IBI389 在≥10% 2/3 + 表達人群中 ORR 達 30.8%；ASP2138 聯合化療 + PD-1 一線治療 ORR 達 62.5%，且高低表達人群均有響應。主要需關注細胞因子釋放綜合征（CRS）的管理。

• 4-1BB 型雙抗（Givastomig）：首創腫瘤條件性 4-1BB 共刺激設計，安全性更優，單藥 ORR 16.3%，緩解持續時間達 9.4 個月；聯合 FOLFOX + 納武利尤單抗一線治療 ORR 達 70.5%，且覆蓋廣譜表達水平。

• CT041（Satri-cel）：全球首個在實體瘤隨機對照試驗中證實優效的 CAR-T 產品。II 期試驗顯示，對比醫生選擇方案，CT041 顯著延長 PFS（3.25 vs 1.77 個月）和 OS（7.92 vs 5.49 個月），ORR 達 22.1%（對照組僅 3.8%），是后線難治患者的突破性選擇。

• 此外 LB1908 等產品也顯示出初步療效，當前核心挑戰在于克服免疫抑制微環境、提升浸潤效率以及降低生產與成本門檻。

綜述特別強調了一個容易被忽略的臨床問題：CLDN18.2 的表達并非一成不變。

• 化療后，40%-60% 的初始陽性患者（≥75% 閾值）會轉為陰性；

• 佐妥昔單抗治療進展后，僅 46.7% 的患者仍維持≥75% 的陽性標準；

• 但如果降低陽性閾值：以 40% 為 cutoff，保留率升至 66.7%；以 25% 為 cutoff，保留率達 73.3%。

這一發現意義重大：佐妥昔單抗進展后，腫瘤并非完全丟失 CLDN18.2 表達，只是表達強度/比例下降。因此，對低表達閾值有效的 ADC、雙抗、CAR-T 等下一代療法，依然有很大的應用空間 —— 這為全病程的 CLDN18.2 靶向治療策略提供了理論依據。

五、專家視角與未來展望

綜述最后提出了領域內的核心共識與待解方向，值得從業者關注：

治療范式的突破：CLDN18.2 的成功首次在胃癌中證實了「非致癌驅動靶點」的治療價值，打破了靶向藥必須針對致癌信號通路的固有認知，拓展了精準治療的靶點邊界。

一線選擇的 biomarker 策略：對于 HER2 陰性、CLDN18.2 陽性患者，dMMR/MSI-H 或 PD-L1 CPS≥10 人群優先免疫聯合化療；pMMR、CPS<1 人群優先佐妥昔單抗聯合化療；目前三藥聯合（佐妥昔單抗 + PD-1 + 化療）的 III 期試驗正在進行，有望進一步刷新療效上限。

核心待解挑戰：伴隨診斷的標準化統一、胃腸道毒性的根源性干預、耐藥機制的闡明、不同藥物間的治療順序優化、聯合方案的合理設計。

更廣闊的未來：隨著 ADC、雙抗、CAR-T 等技術成熟，CLDN18.2 靶向治療將從一線向后線、從晚期向圍手術期延伸；同時 TROP2、Nectin-4 等新靶點也在跟進，胃癌的精準治療版圖正在快速擴容。

這篇綜述幾乎覆蓋了 CLDN18.2 領域從基礎到臨床的所有關鍵議題，既梳理了佐妥昔單抗落地的臨床實操痛點，也全景式呈現了下一代管線的進展格局，同時點出了靶點動態變化、腫瘤微環境等深層科學問題。

從一個小眾的緊密連接蛋白，到改寫胃癌治療指南的核心靶點，CLDN18.2 的故事才剛剛開始。后續各項 III 期試驗、聯合方案、圍手術期研究的數據，都值得我們持續跟蹤。

參考資料：Yamamoto K, Nakayama I, Shitara K. Targeting claudin 18.2 in gastric cancer: a review of emerging biologic agents. Expert Opin Biol Ther. 2026;26(1):65-80. doi:10.1080/14712598.2026.2617271

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