博十年?向愈行?|??BOC?2026——劉子玲教授：7年CROWN“長治久安”之道，讓生命與生活質(zhì)量同行

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超長生存的終極意義，讓生命與生活質(zhì)量同行

隨著ALK陽性晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者生存期的不斷延長，長期用藥的安全性管理日益成為臨床關(guān)注的重點(diǎn)。三代ALK-TKI洛拉替尼在CROWN研究7年隨訪中不僅展現(xiàn)了突破性療效，其長期安全性同樣經(jīng)過驗證。

2026年美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）年會上，III期CROWN研究公布了7年隨訪更新數(shù)據(jù)（摘要號：8502）。洛拉替尼中位無進(jìn)展生存期（PFS）已超越84個月且仍未達(dá)到，創(chuàng)下史無前例的超長生存紀(jì)錄。更值得關(guān)注的是，洛拉替尼在長期治療中展現(xiàn)出的卓越安全性：因治療相關(guān)不良事件（TRAE）導(dǎo)致的永久停藥率僅為5%，且首次治療26個月后未再發(fā)生新的因TRAE導(dǎo)致的停藥事件[1] 。這意味著，絕大多數(shù)患者能夠長期、穩(wěn)定地接受洛拉替尼治療，而無需擔(dān)心因副作用而中斷。

值此盛會，醫(yī)學(xué)界腫瘤頻道特邀請吉林大學(xué)第一醫(yī)院劉子玲教授圍繞洛拉替尼的長期安全性管理展開深入解讀。

七年隨訪：療效持續(xù)驗證

在既往5年隨訪中已顯示，洛拉替尼組中位PFS仍未達(dá)到，5年P(guān)FS率達(dá)60%。隨著7年隨訪數(shù)據(jù)的公布，洛拉替尼的長期生存獲益再次得到驗證。中位PFS仍未達(dá)到，已超過84個月，7年P(guān)FS率達(dá)55%，這意味著超過半數(shù)的患者在接受洛拉替尼一線治療后，7年內(nèi)疾病未出現(xiàn)進(jìn)展。

圖 1 CROWN研究7年隨訪意向性治療（ITT）人群PFS Kaplan-Meier曲線

值得關(guān)注的是，在治療滿2年時仍未進(jìn)展的患者中，7年后仍保持無進(jìn)展的概率高達(dá)79%。這一史無前例的長生存數(shù)據(jù)，再次刷新了晚期肺癌治療領(lǐng)域迄今為止最長的PFS紀(jì)錄。此前基于5年數(shù)據(jù)構(gòu)建的混合治愈模型曾預(yù)測，洛拉替尼一線治療的PFS有望突破10年 [2] ，如今7年數(shù)據(jù)證實(shí)這一預(yù)測并非遙不可及。

洛拉替尼大環(huán)酰胺結(jié)構(gòu)的三重賦能

洛拉替尼之所以能將無進(jìn)展生存期推至7年這一前所未有的長度，根源在于其獨(dú)特的大環(huán)酰胺結(jié)構(gòu)。與一、二代ALK-TKI的鏈狀分子不同，大環(huán)結(jié)構(gòu)將分子"鎖"成一個緊湊的環(huán)狀，賦予洛拉替尼"易穿越""廣覆蓋""強(qiáng)抑制"三大特性。三者相互協(xié)同，在臨床層面轉(zhuǎn)化為預(yù)防腦轉(zhuǎn)移、預(yù)防ALK靶內(nèi)耐藥、持續(xù)深度緩解三大能力，而這三大能力，共同構(gòu)成了長期用藥安全性與治療持續(xù)性的底層邏輯。

1.主動預(yù)防腦轉(zhuǎn)移

在藥物設(shè)計上，洛拉替尼分子量僅406 Da，大環(huán)酰胺基團(tuán)優(yōu)化了親脂性，使其血腦屏障穿透率最高可達(dá)96%[3,4]；大環(huán)結(jié)構(gòu)使其不再是P-gp和BCRP的良好底物，外排比僅1.5，遠(yuǎn)低于2.5的警戒線 [4] 。因此，洛拉替尼能夠在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中維持有效治療濃度。

CROWN研究7年隨訪中，意向性治療分析（ITT）人群7年無顱內(nèi)進(jìn)展率達(dá)92%，顱內(nèi)進(jìn)展風(fēng)險降低94%，中位至顱內(nèi)進(jìn)展時間仍未達(dá)到。而亞洲人群的數(shù)據(jù)更為亮眼，洛拉替尼組在治療30個月后未觀察到新的顱內(nèi)進(jìn)展事件[1] 。此前，5年隨訪數(shù)據(jù)已證明亞洲基線無腦轉(zhuǎn)移人群新發(fā)腦轉(zhuǎn)移累積發(fā)生率為0% [5] ，而在此次7年隨訪結(jié)果讓亞洲基線無腦轉(zhuǎn)移患者的“7年0腦轉(zhuǎn)”成為現(xiàn)實(shí)。

2.源頭阻斷ALK靶內(nèi)耐藥

得益于大環(huán)結(jié)構(gòu)的空間位阻耐受性，洛拉替尼能夠有效覆蓋包括G1269A、G1202R在內(nèi)的絕大多數(shù)已知ALK耐藥突變，抗ALK突變譜更廣。

CROWN研究7年隨訪ctDNA分析顯示，洛拉替尼一線治療后未檢測到新發(fā)的ALK激酶域內(nèi)二次耐藥突變，發(fā)生率為0%[1] 。耐藥不產(chǎn)生，意味著患者無需承受“換藥后毒性疊加”的風(fēng)險，也避免了序貫治療中復(fù)合突變累積帶來的預(yù)后惡化。

3.驅(qū)動深度緩解

洛拉替尼的大環(huán)酰胺結(jié)構(gòu)幾乎完全進(jìn)入ATP口袋中心，結(jié)合深度和穩(wěn)固性更強(qiáng)，半數(shù)抑制濃度（IC50）小于0.07 nM [6] ，對包括G1202R在內(nèi)的絕大多數(shù)ALK繼發(fā)突變保持強(qiáng)效抑制。這一特性可有效驅(qū)動腫瘤快速、深度縮瘤。

以往5年隨訪深度緩解事后分析顯示，80%的患者靶病灶縮小超過50%，其中34%縮小超過75% [7] 。更重要的是，緩解深度與PFS獲益呈顯著正相關(guān)：腫瘤縮小超過75%的患者5年P(guān)FS率達(dá)75%，而腫瘤縮小不足50%的患者僅37%（HR=0.25）。7年隨訪數(shù)據(jù)進(jìn)一步證實(shí)，客觀緩解率（ORR）達(dá)81%，中位緩解持續(xù)時間（DoR）仍未達(dá)到，已超過84個月[1] 。深度緩解帶來的“低腫瘤負(fù)荷”狀態(tài)，正是洛拉替尼能夠?qū)⒓膊￠L期壓制、實(shí)現(xiàn)超長PFS的關(guān)鍵驅(qū)動力之一。

主動管理護(hù)航長期治療，讓超長生存與優(yōu)質(zhì)生活兼得

療效的長期維持，離不開安全性的保障。7年數(shù)據(jù)顯示，因TRAE導(dǎo)致的永久停藥率僅5%，且所有停藥事件均發(fā)生在治療前26個月內(nèi)，此后長達(dá)數(shù)年的隨訪中無一例新增。

表1. 7年隨訪期間兩組不良事件總結(jié)
（洛拉替尼組治療相關(guān)停藥率為5%，克唑替尼組為6%）

且洛拉替尼的整體安全性特征與5年隨訪結(jié)果一致，未發(fā)現(xiàn)新的安全性信號。洛拉提尼組自5年隨訪分析以來，大多數(shù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）AE為1-2級 [1] ，臨床管理難度低。7年隨訪數(shù)據(jù)顯示，在基線或治療期間出現(xiàn)高脂血癥的患者中，洛拉替尼組心血管不良事件發(fā)生率為29%，低于克唑替尼組的50% [1] 。在此基礎(chǔ)上，可通過“準(zhǔn)備、監(jiān)測、管理、再評估”四步法對AE進(jìn)行主動管理，這一策略是保障患者長期獲益的關(guān)鍵。

圖2 特別關(guān)注的不良事件（AE）發(fā)生情況

洛拉替尼的不良反應(yīng)譜清晰、出現(xiàn)時間規(guī)律。根據(jù)安全性管理指南，高脂血癥中位發(fā)生時間為治療開始后15天，水腫為42天，認(rèn)知影響為155天 [8] 。這種可預(yù)測性為臨床實(shí)施主動管理提供了明確的時間窗。實(shí)踐中，74%的高脂血癥事件通過聯(lián)合他汀類藥物得到改善或解決，63%的中樞神經(jīng)系統(tǒng)AE通過劑量調(diào)整或合并用藥得到改善或解決 [9] 。AE管理策略的有效性在患者報告結(jié)局中得到進(jìn)一步印證。CROWN研究的患者報告結(jié)局顯示，洛拉替尼治療組在整體健康相關(guān)生活質(zhì)量評分方面相比基線有改善或維持穩(wěn)定 [10] ，進(jìn)一步印證了AE管理策略的有效性。

圖3 洛拉替尼常見不良反應(yīng)的典型發(fā)生時間線

在AE可預(yù)測、可管理的前提下，需明確劑量調(diào)整是否影響療效。7年隨訪分析顯示，早期劑量調(diào)整未對洛拉替尼的長期療效產(chǎn)生負(fù)面影響。治療前26周內(nèi)接受劑量減少的患者與未行劑量減少的患者，中位PFS和至顱內(nèi)進(jìn)展時間（TTP）相似；在不同劑量水平（100 mg、75 mg或50 mg）下，PFS和顱內(nèi)TTP結(jié)果均保持一致 [1] 。這充分說明，在科學(xué)指導(dǎo)下進(jìn)行劑量調(diào)整，不會折損洛拉替尼的長期療效，為臨床實(shí)踐中根據(jù)患者耐受情況靈活調(diào)整用藥方案提供了可靠依據(jù)。

這些安全性數(shù)據(jù)和管理策略，為臨床醫(yī)生和患者選擇洛拉替尼作為一線治療提供了信心保障。患者可以長期堅持用藥，而不必因不良反應(yīng)頻繁中斷治療。同時，單一科室難以完全覆蓋洛拉替尼的不良反應(yīng)管理需求。《多學(xué)科模式下洛拉替尼不良反應(yīng)處理專家共識》強(qiáng)調(diào)，需要建立包括腫瘤科、心內(nèi)科、神經(jīng)科、臨床藥學(xué)等在內(nèi)的多學(xué)科協(xié)作體系，為患者提供全流程、個體化的不良反應(yīng)管理方案 [11] 。這一模式將被動應(yīng)對轉(zhuǎn)變?yōu)橹鲃宇A(yù)防，進(jìn)一步保障了患者能夠長期、規(guī)范地接受洛拉替尼治療。

綜上所述，洛拉替尼的AE可管可控、劑量調(diào)整不折損療效、患者治療意愿強(qiáng)烈、多學(xué)科管理路徑明確。這些共同構(gòu)成了其長期用藥安全性的完整保障體系。

結(jié)語

洛拉替尼CROWN研究的7年隨訪數(shù)據(jù)，不僅以超84個月的mPFS和55%的7年P(guān)FS率樹立了靶向治療的里程碑，更通過詳實(shí)的數(shù)據(jù)告訴我們：“活得長”與“活得好”絕非矛盾，而是可以兼得的臨床現(xiàn)實(shí)。其獨(dú)特的藥物結(jié)構(gòu)帶來了三重臨床獲益，而良好的安全性和成熟的AE管理策略，則確保了患者能夠長期、持續(xù)地接受治療，將晚期肺癌的管理真正推向“慢病化”乃至“臨床治愈”的新時代。對于每一位ALK陽性晚期NSCLC患者而言，一線即刻啟用洛拉替尼，不僅是選擇一個“史無前例”的生存數(shù)據(jù)，更是選擇一種“長治久安”的優(yōu)質(zhì)生活。

專家簡介

劉子玲 教授

? 博士生導(dǎo)師

? 吉林大學(xué)白求恩第一醫(yī)院腫瘤中心副主任

? 吉林大學(xué)白求恩第一醫(yī)院卵巢癌診治中心副主任

? 中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）理事

? 希思科臨床腫瘤學(xué)研究基金會理事

? 中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）罕見腫瘤專家委員會常委

? 中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）婦科腫瘤專家委員會常委

? 中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）尿路上皮癌、腎癌專家委員會委員

? 國家癌癥中心國家腫瘤質(zhì)控中心卵巢癌質(zhì)控專委會委員

? 國家癌癥中心國家腫瘤質(zhì)控中心腎癌質(zhì)控專委會委員

? ? 中國抗癌協(xié)會癌癥康復(fù)與姑息治療專業(yè)委員會常委

? 中國抗癌協(xié)會中西整合前列腺癌專業(yè)委員會常委

? 中國抗癌協(xié)會婦科腫瘤整合康復(fù)專業(yè)委員會常委

? 中國初級衛(wèi)生保健基金會婦科專業(yè)委員會常委

? 中國老年保健協(xié)會婦科腫瘤專委會常委

? 東方臨床腫瘤研究中心理事

? 吉林省研究型醫(yī)院泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤專業(yè)委員會主任委員

? 吉林省研究型醫(yī)院女子腫瘤專業(yè)委員會主任委員

? 吉林省醫(yī)療保障協(xié)會泌尿系統(tǒng)腫瘤全周期管理專業(yè)委員會主任委員

? 吉林省醫(yī)療保障協(xié)會肺癌女醫(yī)師專委會副主任委員

? 吉林省老年學(xué)學(xué)會老年腫瘤專業(yè)委員會副主任委員

? 國家教育出版社《內(nèi)科學(xué)》編委常委

? 現(xiàn)代婦產(chǎn)科進(jìn)展雜志編輯委員會常務(wù)編委

參考文獻(xiàn)：

[1] Shaw AT, Solomon BJ, Felip E, et al. Lorlatinib versus crizotinib as first-line treatment for advanced ALK-positive non-small cell lung cancer: 7-year update from the phase 3 CROWN study. Ann Oncol. Published online May 29, 2026.

[2] Williams TL, et al. MSR60 Modeling Challenges for Cancer Drugs With Unprecedented Outcomes: Lorlatinib in the First Line Setting of ALK+ aNSCLS As a Case Study. Value in Health 2024;27(12):S449.

[3] Sun S, Pithavala YK, Martini JF, Chen J. Evaluation of Lorlatinib Cerebrospinal Fluid Concentrations in Relation to Target Concentrations for Anaplastic Lymphoma Kinase (ALK) Inhibition. J Clin Pharmacol. 2022 Sep;62(9):1170-1176.

[4] Di L, Artursson P, Avdeef A, et al. The Critical Role of Passive Permeability in Designing Successful Drugs. ChemMedChem. 2020;15(20):1862-1874.

[5] Solomon BJ, Liu G, Felip E, et al. Lorlatinib Versus Crizotinib in Patients With Advanced ALK-Positive Non-Small Cell Lung Cancer: 5-Year Outcomes From the Phase III CROWN Study. J Clin Oncol. 2024;42(29):3400-3409.

[6] Johnson TW, Richardson PF, Bailey S, et al. Discovery of (10R)-7-amino-12-fluoro-2,10,16-trimethyl-15-oxo-10,15,16,17-tetrahydro-2H-8,4-(metheno)pyrazolo[4,3-h][2,5,11]-benzoxadiazacyclotetradecine-3-carbonitrile (PF-06463922), a macrocyclic inhibitor of anaplastic lymphoma kinase (ALK) and c-ros oncogene 1 (ROS1) with preclinical brain exposure and broad-spectrum potency against ALK-resistant mutations. J Med Chem. 2014;57(11):4720-4744.

[7] Garcia Campelo R, Schulz C, Min YJ, et al. Depth of response and progression-free survival in patients with advanced ALK-positive non-small-cell lung cancer treated with lorlatinib. J Clin Oncol. 2025;43(16_suppl):8589.

[8] Liu G, Mazieres J, Stratmann J, et al. A pragmatic guide for management of adverse events associated with lorlatinib. Lung Cancer. 2024;191:107535.

[9] Arriola E, de Castro J, García-Campelo R, et al. Expert Consensus on the Management of Adverse Events of Lorlatinib in the Treatment of ALK+ Advanced Non-small Cell Lung Cancer. Clin Drug Investig. 2024;44(8):553-576.

[10] Mazieres J, Iadeluca L, Shaw AT, et al. Patient-reported outcomes from the randomized phase 3 CROWN study of first-line lorlatinib versus crizotinib in advanced ALK-positive non-small cell lung cancer. Lung Cancer. 2022;174:146-156.

[11] 中國醫(yī)藥教育協(xié)會肺部腫瘤專委會,北京鼎醫(yī)公益基金會肺部腫瘤智能醫(yī)療專業(yè)委員會,本共識撰寫專家組,等.多學(xué)科模式下洛拉替尼不良反應(yīng)處理專家共識[J].癌癥, 2024, 43(7):311-327.

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