“冷”腫瘤如何“熱”起來？——破局膠質母細胞瘤免疫治療困境

原文發(fā)表于《科技導報》2026 年第11 期 《“冷”腫瘤如何“熱”起來？——破局膠質母細胞瘤免疫治療困境 》

以免疫檢查點抑制劑和嵌合抗原受體T細胞免疫療法（chimeric antigen receptor T?Cell immunotherapy，CAR?T）為代表的免疫療法，徹底改變了腫瘤治療格局，但在最兇險的腦瘤——膠質母細胞瘤（glioblastoma, GBM）面前卻屢屢受挫。為何這股席卷腫瘤界的“免疫風暴”獨獨在腦內(nèi)“熄火”？《科技導報》邀請重慶大學附屬腫瘤醫(yī)院神經(jīng)腫瘤科程興、楊海峰撰寫文章，通過對現(xiàn)有療法失敗根源的批判性思辨，指出當前策略在藥物遞送、靶點選擇和微環(huán)境重塑3個層面存在的根本性局限。提出未來的破局點必須從“單一靶向”轉向“多步、有序的TME整體重塑”。這需要開發(fā)更智能的遞送系統(tǒng)以“攻破城墻”，通過代謝干預和靶向抑制細胞來“凈化戰(zhàn)場”，最終為免疫效應細胞“創(chuàng)造勝機”。同時探討了利用新型臨床前模型和動態(tài)生物標志物來指導這一復雜戰(zhàn)略的實施，以期為點燃GBM這片“免疫荒漠”提供新的思路與啟示。

1 希望之光為何在腦內(nèi)頻頻暗淡？

近年來，以程序性細胞死亡蛋白?1（programmed death?1，PD?1）抑制劑與嵌合抗原受體T細胞免疫療法（chimeric antigen receptor T?Cell immunotherapy，CAR?T）為代表的免疫治療在眾多實體瘤中取得了突破性成功，為無數(shù)晚期癌癥患者帶來了長期生存的曙光。然而，這道曙光卻未能照亮膠質母細胞瘤（glioblastoma, GBM）的陰霾。作為成人中最具侵襲性的顱內(nèi)惡性腫瘤，GBM的預后極其嚴峻，患者中位總生存期（median overall survival，mOS）徘徊于15~20個月，5年生存率不足10%。在此背景下，被寄予厚望的免疫療法，無論是以免疫檢查點抑制劑還是CAR?T為基礎的臨床試驗，幾乎無一例外地宣告失敗。

這一系列結果迫使我們直面一個核心問題：對于GBM，究竟是免疫療法這一“武器”本身無效，還是采用的“戰(zhàn)術”從根本上就存在缺陷？學界普遍將癥結指向GBM獨特的免疫抑制性腫瘤微環(huán)境（tumor microenvironment，TME）。這個微環(huán)境如同一座壁壘森嚴的“要塞”，綜合運用物理屏障（血腦屏障）、免疫抑制細胞軍團、可溶性抑制分子網(wǎng)絡以及惡劣的代謝條件，構建起一套強大、立體的防御體系，能輕易地將免疫攻擊化解于無形（圖1）。但更深層次的問題在于，是否一直在用一種過于簡化的視角看待這座“要塞”？當前逐個擊破TME組成部分的策略，無異于“頭痛醫(yī)頭，腳痛醫(yī)腳”。這種戰(zhàn)術是否從根本上低估了其防御體系的復雜性、動態(tài)適應性與內(nèi)部協(xié)同性？是否已陷入一場“按下葫蘆浮起瓢”的徒勞消耗戰(zhàn)，而從未真正瞄準其防御體系的“阿喀琉斯之踵”？

圖1 GBM免疫治療的核心挑戰(zhàn)

2 思辨：當前免疫策略為何陷入“打地鼠”式的困境？

將GBM的TME比作一個多層次的防御堡壘，目前的策略似乎在每個層面都遇到了難以逾越的障礙。這些障礙并非孤立存在，而是相互關聯(lián)、協(xié)同作用，形成了一個動態(tài)的、具有強大適應性的防御體系。

2.1 困境一：

藥物遞送的物理屏障與“尼沃利尤單抗悖論”

免疫治療的首要挑戰(zhàn)，在于如何將大分子抗體或細胞藥物有效遞送至腫瘤部位。血腦屏障（blood brain barrier，BBB）與血腫瘤屏障（blood–tumour barrier，BTB）構成了難以逾越的物理天塹。盡管通常認為腫瘤會導致屏障“滲漏”，但這種滲漏極不均勻，尤其在腫瘤復發(fā)的根源——浸潤邊緣區(qū)域，屏障往往保持完好。此外，即便在通透性增加的區(qū)域，腫瘤內(nèi)部的高壓環(huán)境和藥物外排機制也會嚴重阻礙藥物的有效累積。

然而，單純將失敗歸咎于遞送效率也面臨挑戰(zhàn)。一項“機會窗口”研究揭示了顛覆性的“尼沃利尤單抗悖論”：結果發(fā)現(xiàn)，全身給藥的PD?1抑制劑尼沃利尤單抗，實際上能夠穿透屏障，并成功飽和腫瘤內(nèi)T細胞上的PD?1靶點。這一發(fā)現(xiàn)極具顛覆性，表明藥物遞送的“最后一公里”問題可能并非不可逾越的鴻溝。但問題是，如果作為“武器”的尼沃利尤單抗已成功到達“戰(zhàn)場”上的靶點（T細胞上的PD?1），為何在大型臨床試驗中卻依然無法產(chǎn)生有效的抗腫瘤效果？這“尼沃利尤單抗悖論”有力地證明，藥物遞送固然是挑戰(zhàn)，但它遠非失敗的唯一解釋。

2.2 困境二：

單靶點療法的局限與腫瘤的適應性免疫逃逸

即便部分免疫“武器”突破了物理屏障，它們面對的也是一個由多種免疫抑制細胞（如同“叛軍”和“間諜”）和可溶性分子（如同彌漫的“毒氣”）構成的立體化、協(xié)同化的防御網(wǎng)絡。當前基于“一個靶點、一種藥物”的線性思維，在這種復雜防御體系面前顯得捉襟見肘。

最具說服力的例證是CheckMate 143臨床試驗。在該試驗中，用于復發(fā)性GBM的PD?1抑制劑尼沃利尤單抗，其療效未能優(yōu)于，甚至在某些指標上劣于抗血管藥物貝伐珠單抗，最終未能改善患者的總生存期。更令人擔憂的是，在次要終點上，尼沃利尤單抗組的客觀緩解率（objective response rate，ORR）和無進展生存期（progress free survival，PFS）甚至顯著低于貝伐珠單抗組（表1）。

表1 CheckMate 143關鍵臨床數(shù)據(jù)總結

為何會這樣？其根本原因在于腫瘤的適應性抵抗機制。研究揭示，當PD?1這一免疫檢查點被抑制后，TME會迅速、代償性地“喚醒”其他并行的抑制通路，如TIM?3、LAG?3、TIGIT和CTLA?4等檢查點分子的表達會急劇上調。這形成了一種“打地鼠”的困境：敲下一個抑制靶點，更多的靶點會立刻涌現(xiàn)，持續(xù)抑制T細胞功能，使其陷入耗竭。這種適應性逃逸，再加上TGF?β、IDO等其他抑制因素，共同編織了一張免疫抑制的天羅地網(wǎng)，使得基于線性思維的單靶點阻斷策略在GBM這類高度復雜的腫瘤面前，幾乎注定失敗（表2）。

表2 GBM中PD?1/PD?L1抑制后的主要代償性免疫抑制通路

2.3 困境三：

“士兵”的“焦土”戰(zhàn)場——被忽視的代謝攻防

免疫治療的最終執(zhí)行者是T細胞等免疫“士兵”，但GBM的TME不僅布滿了“敵人”，更是一片讓他們無法生存的代謝“焦土”。

這片“焦土”的特征是重度缺氧（氧分壓低至5~9 mmHg）與嚴重酸中毒（pH低至6.8）。其根源在于GBM細胞發(fā)動的“代謝戰(zhàn)”：它們通過“瓦博格效應”，以高達正常細胞200倍的速率進行糖酵解。這種瘋狂的代謝模式對免疫“士兵”造成了雙重打擊。

1）剝奪“口糧”：效應T細胞的活化、增殖和執(zhí)行殺傷功能，同樣高度依賴糖酵解來快速供能。GBM細胞對葡萄糖的瘋狂掠奪，直接導致微環(huán)境中的葡萄糖枯竭，使得進入戰(zhàn)場的T細胞因缺乏“燃料”而無法有效工作。

2）釋放“毒氣”：糖酵解產(chǎn)生的大量副產(chǎn)品——乳酸，不僅造成了環(huán)境的酸中毒，其本身也是一種強效的免疫抑制分子。高濃度的乳酸能夠直接抑制T細胞和NK細胞的細胞毒性功能，誘導T細胞“無能”，并阻礙其增殖和細胞因子的分泌。

極具諷刺的是，這個扼殺抗癌“士兵”的環(huán)境，卻為調節(jié)性T細胞（Tregs）和M2型巨噬細胞（TAMs）等免疫抑制細胞提供了“沃土”。這些細胞不依賴葡萄糖，甚至能利用乳酸作為能量，并在其刺激下增強抑制功能。因此，GBM的代謝微環(huán)境構成了一個精妙的篩選系統(tǒng)：它系統(tǒng)性地削弱和淘汰了具有抗腫瘤能力的效應細胞，同時滋養(yǎng)和壯大了有助于腫瘤生長的抑制性細胞群體（表3）。這就提出了一個尖銳的問題：在一個讓“士兵”饑寒交迫，甚至中毒身亡的戰(zhàn)場上，輸送再多、再精良的免疫“武器”或“士兵”，是否都注定是徒勞？

表3 GBM TME的代謝特征及其對免疫細胞的差異化影響

3 啟示與展望：從“單點爆破”到“體系作戰(zhàn)”的戰(zhàn)略轉移

對當前困境的思辨，并非要否定免疫治療在GBM領域的潛力，而是呼喚一種戰(zhàn)略上的根本性轉變：我們必須摒棄過去那種試圖通過單一武器或簡單組合進行“單點爆破”的線性思維，轉向一種有序、多步、整體性的“體系作戰(zhàn)”模式。這一新戰(zhàn)略的核心思想是，治療的主要目標不應再僅是直接殺死腫瘤細胞，而應是系統(tǒng)性地重塑整個TME，將其從一個促進腫瘤生長、抑制免疫的“冷”狀態(tài)，改造為一個有利于免疫細胞發(fā)揮作用的“熱”狀態(tài)。這一過程可以被設想為一個邏輯清晰的3步作戰(zhàn)計劃：第1步“破城”，第2步“清場”，第3步“總攻”。

3.1 第1步：

“破城”——革新遞送技術，實現(xiàn)高效精準直達

“體系作戰(zhàn)”的首要前提，是確保治療藥物能無障礙地進入整個“戰(zhàn)場”，尤其是受BBB保護的腫瘤浸潤區(qū)。為此，必須將局部、精準的藥物遞送技術提升到戰(zhàn)略核心地位。

聚焦超聲（focused ultrasound，F(xiàn)US）技術代表了一種極具潛力的非侵入性“破城”手段。它通過體外超聲與靜脈注射的微泡協(xié)同作用，利用微泡振蕩產(chǎn)生的溫和機械力，暫時并可逆地打開血腦屏障。這會形成一個持續(xù)數(shù)小時的“治療窗口”，讓抗體、CAR?T細胞等大分子藥物得以進入腫瘤。其核心優(yōu)勢在于靶向精準，可通過磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）實時監(jiān)控，安全性高（圖2）。

圖2 FUS介導的血腦屏障開放機制示意

腦部毛細血管內(nèi)皮細胞緊密相連，形成血腦屏障。從體外發(fā)射的聚焦超聲波束，匯聚于該血管段。血管內(nèi)流動著治療藥物分子（如抗體）和微泡。圖2中放大圖詳細展示超聲波作用下，微泡發(fā)生振蕩（擴張和收縮），其機械力推開內(nèi)皮細胞間的緊密連接，形成一個暫時的縫隙，使得原本被阻擋在血管內(nèi)的藥物分子得以穿過屏障，進入腦組織。

對流增強遞送（convection?enhanced delivery，CED）與FUS不同，是一種侵入性但更為直接的遞送方式。它通過外科手術將細微導管植入腫瘤區(qū)域，利用微量泵施加正壓，將高濃度藥物溶液直接“泵”入腦組織。該技術利用“對流”原理而非“擴散”，能將藥物均勻覆蓋到更廣闊的組織區(qū)域，從根本上繞過了血腦屏障，理論上可遞送任何類型的治療藥物（圖3）。

圖3 CED技術原理示意

一根細長的導管從顱骨外穿入，尖端置于腫瘤內(nèi)部或邊緣。導管連接到一個外部的微量輸注泵。在輸注泵產(chǎn)生的正壓力驅動下，藥物溶液從導管尖端流出，通過“對流”（bulk flow）的方式在腦組織間隙中彌散開來，形成一個范圍遠大于傳統(tǒng)擴散的、均勻的藥物分布云團。

3.2 第二步：

“清場”——重塑免疫抑制網(wǎng)絡與代謝環(huán)境

在確保“主力部隊”能夠順利進入戰(zhàn)場后，第二步關鍵任務是“凈化戰(zhàn)場”，即系統(tǒng)性地瓦解TME中的免疫抑制網(wǎng)絡，并改善惡劣的代謝環(huán)境，為后續(xù)的免疫攻擊創(chuàng)造有利條件。值得強調的是，許多用于“清場”的藥物在作為單藥治療GBM時均已宣告失敗，但這恰恰反證了“體系作戰(zhàn)”的必要性——它們并非無效，而是需要被整合到一個更大的戰(zhàn)略框架中。

清除“叛軍”與“間諜”——靶向抑制性免疫細胞。腫瘤相關巨噬細胞（tumor?associated macrophages，TAMs）是GBM微環(huán)境中數(shù)量最多的免疫細胞，其M2表型具有強烈的免疫抑制和促血管生成作用。集落刺激因子?1（CSF?1）及其受體（CSF?1R）是調控TAMs生存、分化和功能的關鍵通路。CSF?1R抑制劑（如PLX3397）的Ⅱ期臨床試驗結果發(fā)人深省：盡管該藥物耐受性良好且能有效穿透血腦屏障，但作為單藥治療復發(fā)性GBM時，并未顯示出任何客觀緩解。這一“成功的失敗”說明，僅移除一種抑制性細胞，在缺少后續(xù)有效攻擊的情況下，不足以逆轉戰(zhàn)局。

中和“毒氣”——阻斷抑制性信號分子。TGF?β是GBM微環(huán)境中最強大的免疫抑制細胞因子之一，它能抑制幾乎所有類型免疫細胞的活性，并促進Tregs的分化。針對TGF?β的抑制劑，如小分子抑制劑Galunisertib，也已在GBM中進行了臨床試驗，但單藥或與標準放化療聯(lián)合時，均未能證明顯著的生存獲益。IDO1酶通過降解色氨酸，不僅剝奪了T細胞必需的氨基酸，其代謝產(chǎn)物犬尿氨酸還具有直接的免疫抑制作用。這些單藥治療的失敗案例共同指向一個結論：在GBM強大的、多通路協(xié)同的免疫抑制網(wǎng)絡中，單純“清場”而不進行“總攻”是遠遠不夠的。

3.3 第三步：

“總攻”——多路并進，激活終末免疫效應

在通過創(chuàng)新的遞送技術“破城”并利用靶向藥物初步“清場”之后，TME的狀態(tài)已經(jīng)從“極度冰冷”轉變?yōu)椤拔⒗洹被颉爸行浴薄４藭r，引入能夠強力激發(fā)免疫系統(tǒng)、將腫瘤轉“熱”的“主力部隊”，其效能將得到極大放大。

干擾素基因刺激因子（stimulator of interferon gene，STING）通路是連接先天免疫和適應性免疫的關鍵橋梁。當細胞質中出現(xiàn)異常DNA時，STING通路被激活，引發(fā)強烈的Ⅰ型干擾素（IFN?Ⅰ）應答。直接向腫瘤內(nèi)注射STING激動劑，相當于人為地模擬了一場強烈的“病毒感染”，能夠迅速將免疫“冷”腫瘤轉變?yōu)椤盁帷蹦[瘤。一項在患有自發(fā)性GBM的犬類中進行的臨床試驗，為這一策略提供了令人振奮的證據(jù)。向犬的GBM腫瘤內(nèi)立體定向注射STING激動劑IACS?8779，不僅耐受性良好，而且觀察到了劑量依賴性的腫瘤縮小，其中一只犬甚至達到了影像學上的完全緩解。

樹突狀細胞（dendritic cell，DC）疫苗是一種高度個體化的主動免疫療法。從患者外周血中分離出單核細胞，在體外誘導分化為樹突狀細胞，然后用從患者自身腫瘤組織中提取的抗原來“加載”這些DC。在眾多失敗的GBM免疫治療試驗中，DC疫苗DCVax?L的Ⅲ期臨床試驗是為數(shù)不多的亮點之一。結果顯示，與外部對照組相比，DCVax?L聯(lián)合標準治療能夠顯著延長新診斷GBM患者（mOS：19.3個月vs 16.5個月）和復發(fā)GBM患者（mOS：13.2個月vs 7.8個月）的總生存期。

4 結論

GBM免疫治療的過往困境，主要源于對腫瘤復雜微環(huán)境的認知和干預策略過于線性化。然而，臨床試驗的挫折并非終點，反而為我們指明了未來的方向。未來的出路，必然要求完成一場深刻的戰(zhàn)略思維轉變。這包括3大核心轉變：從“以腫瘤細胞為中心”向“以TME為整體”的觀念轉變，認識到重塑微環(huán)境是成功的前提；從“單兵作戰(zhàn)”向“多步協(xié)同的體系作戰(zhàn)”的戰(zhàn)術轉變，通過“破城”“清場”“總攻”的有序組合，系統(tǒng)性瓦解腫瘤防御；從“群體化治療”向“個體化動態(tài)施策”的模式轉變，利用生物標志物為每位患者定制并優(yōu)化治療方案。

通過整合創(chuàng)新的藥物遞送技術、TME重塑藥物與強效免疫激活療法，有充分理由相信，GBM免疫治療的“堅冰”終將被打破，為患者帶來真正的生存希望。

本文作者：程興，楊海峰

作者簡介：程興，重慶大學附屬腫瘤醫(yī)院神經(jīng)腫瘤科，副主任醫(yī)師，研究方向為腦膠質瘤的基礎及臨床。

文章來 源 ： 程興, 楊海峰. “冷”腫瘤如何“熱”起來？——破局膠質母細胞瘤免疫治療困境[J]. 科技導報, 2026, 44(11): 17?23.

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