上海
題圖 | Pixabay
撰文 | 宋文法
司美格魯肽和替爾泊肽是近年來治療肥胖和2型糖尿病的明星藥物。更令人興奮的是，既往流行病學研究顯示，GLP-1類藥物可能與癡呆風險降低相關，且司美格魯肽已進入阿爾茨海默病（AD）3期臨床試驗，但近期公布的臨床結果顯示，其未能顯著延緩早期AD患者認知衰退。
2026年7月7日，丹麥哥本哈根大學科研團隊在"Cell Reports Medicine"期刊上發表了一篇題為" Preventative semaglutide and tirzepatide treatment does not alter disease progression in the 5xFAD mouse model of Alzheimer's disease "的研究論文。
研究顯示，即使在AD早期啟動長期預防性治療，司美格魯肽、替爾泊肽僅能改善小鼠外周代謝指標，卻無法延緩AD病理進展，這與3期臨床試驗結果一致，提示GLP-1類藥物在AD中的潛在獲益可能被高估了。
圖源：參考文獻
在這項研究中，研究團隊采用了兩種AD小鼠模型：5xFAD轉基因小鼠（模擬人類AD的核心特征）、LPS神經炎癥模型（中樞炎癥模型），進行了為期2個月和4個月的預防性治療，分別給予司美格魯肽、替爾泊肽或安慰劑，隔日皮下注射。
結果發現，兩種藥物均顯著降低了小鼠的體重、改善了葡萄糖耐量，并調節了血脂水平，證實了其外周代謝改善益處。
遺憾的是，兩種藥物均未表現任何認知、記憶、病理改善的作用。具體而言，Aβ斑塊未減少；小膠質細胞和星形膠質細胞的激活狀態未變化，神經炎癥未變化；認知行為測試未見改善。
值得注意的是，在兩種截然不同的病理模型中，結果出奇地一致，未展現出任何神經保護效應。
研究指出，這項研究結果近期公布的3期臨床試驗結果一致——口服司美格魯肽在156周內未能延緩早期AD患者認知衰退，這一平行證據提示，在淀粉樣蛋白沉積的病理背景下，GLP-1類藥物不足以改變疾病進展。
圖源：參考文獻
司美格魯肽、替爾泊肽為什么不能改善AD進展？研究指出，5xFAD模型的淀粉樣蛋白病理進展極為迅猛，速度遠超人類晚發性AD，而藥物的間接調控能力，不足以逆轉快速進展的淀粉樣病變；其次，司美格魯肽、替爾泊肽腦部穿透能力有限，難以到達AD核心受損腦區。
總而言之，結果表明，司美格魯肽、替爾泊肽可能不適用于已出現淀粉樣病理的早期AD患者，無法延緩AD病理進展，現有證據不能將GLP-1類藥物從代謝疾病直接外推至神經退行性疾病。
參考文獻：
https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2026.102906
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