抗HER2藥物和相關(guān)副反應(yīng)管理（第二講）丨直播回顧

整理者：Tony

審核人：李慧教授、包大包版主

快速閱讀指引：

抗HER2藥物科普(約4200字，閱讀約10分鐘)

·過敏反應(yīng)與輸液反應(yīng)

·消化道反應(yīng)，包括惡心嘔吐和腹瀉

·血液學(xué)/心臟/神經(jīng)毒性

·肝膽系統(tǒng)副反應(yīng)

·呼吸系統(tǒng)毒性，重點是間質(zhì)性肺病

·耐藥機制與耐藥后策略

在線答疑解惑(約1000字，閱讀約3分鐘)

·不同載荷之間的ADC藥物能否換用？

·ADC耐藥后能否加抗血管生成藥物？還是直接換用TKI藥物？

5月28日，南京天印山醫(yī)院李慧教授在科普直播中，為大家系統(tǒng)講解了HER2靶點是什么、抗HER2藥物有哪些、不同藥物怎么選。很多患者聽完后表示：像德曲妥珠單抗、瑞康曲妥珠單抗這樣的ADC藥物，以及宗艾替尼、塞伐艾替尼等TKI類藥物，終于搞清楚了它們的區(qū)別和選擇思路。

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但新的問題也來了——藥是有效，可副作用太難受了，怎么辦？從惡心嘔吐、腹瀉、皮疹，到心臟毒性、間質(zhì)性肺病，不同患者被不同的副作用困擾著。6月29日，李慧教授如約開展直播第二講，全面、系統(tǒng)且又通俗易懂的講明白抗HER2藥物的副反應(yīng)管理策略。

抗HER2藥物副反應(yīng)管理

一、過敏反應(yīng)與輸液反應(yīng)

過敏反應(yīng)和輸液反應(yīng)主要見于大分子藥物，如單抗、雙抗或ADC類藥物。表現(xiàn)包括顏面潮紅、寒戰(zhàn)、發(fā)熱，部分患者還可能出現(xiàn)惡心、眩暈、頭痛、呼吸困難甚至血壓下降。

兩者有什么區(qū)別？過敏反應(yīng)與免疫機制相關(guān)，是機體對特定抗原產(chǎn)生的特異性免疫應(yīng)答，可以通過血液或皮膚試驗檢測到特異性抗體。而輸液反應(yīng)是一個更寬泛的概念，指的是輸液過程中發(fā)生的、無法用已知藥物毒性解釋的反應(yīng)，大多與免疫無明顯相關(guān)性，也無法通過血液或皮膚試驗來驗證。輸液反應(yīng)通常不危及生命，主要表現(xiàn)為寒戰(zhàn)、高熱，像“打擺子”一樣全身發(fā)抖，隨后出現(xiàn)高熱，伴有惡心、嘔吐、頭痛、四肢關(guān)節(jié)酸痛等，對癥處理即可。而過敏反應(yīng)可能危及生命，尤其是速發(fā)型過敏可引起休克，需要緊急搶救。

不過嚴(yán)重的過敏反應(yīng)（3~4級）發(fā)生率非常低，在0.3%~0.9%之間。而且藥物基本都在醫(yī)院內(nèi)輸注，通過提前預(yù)防和及時處理是相對有保障的。對于有過敏史或既往發(fā)生過輸液反應(yīng)的高危人群，首次輸注時會提前使用糖皮質(zhì)激素、抗組胺藥等預(yù)防措施，多數(shù)人經(jīng)過預(yù)處理后副反應(yīng)發(fā)生率會進(jìn)一步下降。

二、消化道反應(yīng)——惡心嘔吐

發(fā)生率約為35%~76%，跨度很大，與藥物致吐性高低、個人體質(zhì)和精神因素都有關(guān)系。有的人“喉嚨淺”更容易吐，有的人神經(jīng)大條反應(yīng)就輕。還有一種叫“預(yù)期性嘔吐”——患者雖然沒有經(jīng)歷過，但看到別人吐過，下次自己用藥時腦子里就重現(xiàn)那個畫面，還沒用藥就開始不舒服了。

ADC藥物之所以會引起惡心嘔吐，是因為它攜帶的有效載荷本身就是細(xì)胞毒藥物。細(xì)心的患者看說明書就會發(fā)現(xiàn)，ADC攜帶的藥物類型如微管蛋白抑制劑（類似紫杉醇）或拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑（類似伊立替康），這些和化療藥物作用機制是一樣的。

預(yù)防是關(guān)鍵：已經(jīng)發(fā)生惡心嘔吐再去補救，效果會差很多。醫(yī)生會根據(jù)藥物的致吐等級來選擇止吐方案：兩聯(lián)療法（五羥色胺受體拮抗劑+小劑量激素）對大部分患者能夠起效；對于致吐性更高的藥物或人群，會加用NK1受體拮抗劑（如阿瑞匹坦）形成三聯(lián)療法；必要時再加奧氮平形成四聯(lián)療法，能預(yù)防絕大部分惡心嘔吐。

易吐人群：年輕女性、既往妊娠時嘔吐嚴(yán)重的患者，一般會主動提高一級預(yù)防力度。

患者自己能做什么？放松心態(tài)，不要緊張，相信醫(yī)生能處理好。飲食上適當(dāng)清淡，少吃多餐，可以在輸液前稍微吃點東西但不要吃太飽，輸液過程中少進(jìn)食，結(jié)束后由自己掌握。還要注意延遲性惡心嘔吐，不是所有人都發(fā)生在用藥當(dāng)時，有的第二天第三天才會出現(xiàn)，可能持續(xù)一周左右，這也是醫(yī)生建議用藥當(dāng)天不要立即回家的原因之一。如果實在吃不下，不要焦慮，身體有自我修復(fù)能力，偶爾一兩頓吃不好不會把身體拖垮。食欲不好時可以適當(dāng)放寬飲食限制，吃點水果零食讓自己舒服一點。

三、消化道反應(yīng)——腹瀉

腹瀉在HER2小分子TKI藥物中非常典型，ADC藥物也有但發(fā)生率相對低。

腹瀉的原因：HER2受體在健康的胃腸道也有表達(dá)，參與黏膜修復(fù)。泛靶點TKI抑制HER2受體的同時會誤傷正常腸道細(xì)胞，導(dǎo)致腹瀉。ADC的腹瀉則與細(xì)胞毒載荷（如拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑）本身的副作用、脫靶效應(yīng)以及對腸道細(xì)胞的直接損傷有關(guān)。

腹瀉的管理：出現(xiàn)腹瀉，首先要排除感染和其他原因（如不全性腸梗阻），不要一拉肚子就覺得一定是藥的問題。確定是藥物相關(guān)腹瀉后，根據(jù)分級處理：1級（次數(shù)不多），調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)，少吃粗纖維食物，口服補液鹽，必要時用洛哌丁胺（易蒙停）；≥2級（一天增加4~5次以上），暫停抗腫瘤治療，在醫(yī)生指導(dǎo)下使用止瀉藥，48小時無改善需就醫(yī)，可能需要住院處理，加用奧曲肽減少腸道液體分泌。重度腹瀉伴脫水、低血壓等需要立即住院。

預(yù)防腹瀉：高風(fēng)險人群（女性、體重<45kg、年齡>60歲、有腹盆腔放療史等）可預(yù)防性使用易蒙停。還可以采用“小劑量導(dǎo)入”策略，如奈拉替尼從最低劑量開始，兩周后再逐漸加量，能顯著降低嚴(yán)重腹瀉的發(fā)生率。

四、血液學(xué)毒性

血液學(xué)毒性在ADC藥物中比較常見，三種血細(xì)胞都有可能下降，但每種ADC側(cè)重點不同。例如恩美曲妥珠單抗（T-DM1）容易引起血小板下降，德曲妥珠單抗（T-DXd）容易引起貧血。

腫瘤內(nèi)科醫(yī)生處理骨髓抑制非常有經(jīng)驗，現(xiàn)在有各種升白細(xì)胞、升紅細(xì)胞、升血小板的藥物，既有短效也有長效，用起來很方便。如果預(yù)測中性粒細(xì)胞減少風(fēng)險很高（如中性粒細(xì)胞<0.5×10^9/L），可以在用藥后24~48小時預(yù)防性使用升白針。

患者需要注意：定期監(jiān)測血常規(guī)，出現(xiàn)≥2級的血液學(xué)毒性需要干預(yù)，≥3級除了暫停用藥還要考慮后續(xù)減量。營養(yǎng)均衡、充分休息對骨髓功能恢復(fù)有幫助。食療方面，患者間分享的五紅湯、魚子魚泡等雖無科學(xué)證據(jù)，但醫(yī)生不反對嘗試，同時這也體現(xiàn)了患者積極參與管理副作用的態(tài)度。

五、肝膽系統(tǒng)副反應(yīng)

肝功能損傷包括轉(zhuǎn)氨酶升高、黃疸、乙肝病毒激活、免疫相關(guān)肝病等。ADC藥物引起的轉(zhuǎn)氨酶升高發(fā)生率約37%~67%，部分可能出現(xiàn)≥3級的嚴(yán)重?fù)p傷。

ADC的肝毒性主要來自細(xì)胞毒載荷的肝損傷和脫靶效應(yīng)；小分子TKI的肝損傷則主要是代謝產(chǎn)物對肝細(xì)胞的直接毒性。

特別提醒：如果合并乙肝或丙肝病毒感染，治療前必須控制病毒，否則抗腫瘤治療會疊加肝臟毒性，造成難以逆轉(zhuǎn)的肝損傷。部分肝損傷不只是轉(zhuǎn)氨酶升高，可能引起結(jié)節(jié)再生性增生、肝肺綜合征等罕見但嚴(yán)重的并發(fā)癥。如果出現(xiàn)黃疸、腹痛，除了停藥保肝，一定要做影像學(xué)檢查（肝臟彩超或核磁），排除膽道梗阻——否則光保肝降酶是降不下來的。

預(yù)防和監(jiān)測：治療前必須檢測肝功能，有基礎(chǔ)肝病者（包括乙肝丙肝）需抗病毒治療；肝臟腫瘤負(fù)荷大的患者也需重點關(guān)注；治療期間戒煙忌酒、規(guī)律作息、多食富含維生素的蔬果和優(yōu)質(zhì)蛋白，避免高油高糖食物。定期復(fù)查肝功能，關(guān)注皮膚和小便顏色變化。

六、心臟毒性

主要表現(xiàn)為無癥狀的左室射血分?jǐn)?shù)下降（LVEF下降），也就是心臟“泵血”的能力減弱了。正常人的LVEF在50%以上。心臟毒性在單抗類（如曲妥珠單抗）和部分ADC藥物中發(fā)生概率相對多一些。

重要區(qū)別：如果心臟毒性是由抗HER2單抗或TKI引起的，通常是可逆的；但如果聯(lián)合了蒽環(huán)類化療藥（如多柔比星）造成的心肌損傷，往往是不可逆的。

處理措施：暫停抗HER2治療，在心臟專科醫(yī)生指導(dǎo)下使用ACEI/ARB類藥物或β受體阻滯劑。絕大多數(shù)人不需要永久停藥。

預(yù)防和監(jiān)測：治療前評估心功能，有高血壓、糖尿病或心血管疾病的患者是重點監(jiān)測對象。定期做心臟彩超和心肌酶譜檢查，即便感覺良好也要堅持。用藥期間注意身體變化：活動后胸悶氣短、平躺喘不上氣、下肢對稱性水腫、站起來頭暈眼花等，都可能是心臟毒性的信號。日常控制體重、低鹽低脂低糖飲食、適當(dāng)有氧運動也有幫助。

七、神經(jīng)毒性

發(fā)生率相對較低，主要表現(xiàn)為手腳麻木、感覺異常（如手指捏東西感覺不到）。治療核心是控制癥狀，盡可能不停藥。可用營養(yǎng)神經(jīng)的藥物如維生素B1、甲鈷胺等。≥2級需要停藥，恢復(fù)后可考慮減量再用，一般不會出現(xiàn)≥3級的嚴(yán)重反應(yīng)。

八、呼吸系統(tǒng)毒性（重點：間質(zhì)性肺病）

這是ADC藥物中最被關(guān)注的安全性風(fēng)險。間質(zhì)性肺病（ILD）是一組以肺泡炎和肺間質(zhì)纖維化為特征的疾病，嚴(yán)重時可發(fā)展為呼吸衰竭。

發(fā)生率：ADC藥物ILD發(fā)生率約3%~16%，與種族、年齡、吸煙史、基礎(chǔ)肺功能、肺部基礎(chǔ)疾病及聯(lián)合用藥等因素有關(guān)。

監(jiān)測方法：血氧飽和度監(jiān)測（正常>95%）和定期胸部高分辨率CT（HRCT）檢查。典型影像表現(xiàn)包括磨玻璃影、小葉間隔增厚等。

管理原則：一旦懷疑或確診ILD，無論分級，第一件事是暫停ADC治療。≥2級通常永久停藥（特殊情況例外）。糖皮質(zhì)激素是核心治療藥物：1級可使用激素防止加重；2級及以上積極使用激素；3級需要大劑量沖擊療法。

預(yù)防：用藥前評估肺功能風(fēng)險，對高危人群謹(jǐn)慎選擇藥物。患者要密切關(guān)注任何新發(fā)或加重的呼吸道癥狀（咳嗽、氣短、發(fā)熱等），早期識別、早期干預(yù)是避免ILD惡化的關(guān)鍵。監(jiān)測方面，按醫(yī)囑定期復(fù)查CT和血氧飽和度。

九、眼毒性、口腔黏膜炎與皮疹

眼毒性：表現(xiàn)為視力模糊、視力下降、復(fù)視、眼睛干澀等，發(fā)生率通常不超過10%。

口腔黏膜炎和皮疹：口腔潰瘍在吡咯替尼和部分ADC藥物中比較明顯。皮疹包括痤瘡樣皮疹、皮膚干燥、手足綜合征等。

管理建議：保濕和防曬非常重要——患者一定要重視。瘙癢時不要用手抓。嚴(yán)重皮疹（面積>30%）需停藥，可口服米諾環(huán)素或多西環(huán)素。口腔潰瘍重在預(yù)防，加強漱口，用軟毛牙刷，避免含酒精的飲料。

十、不良反應(yīng)的預(yù)防與分級管理

預(yù)防原則：識別高風(fēng)險人群，避免具有協(xié)同損害的聯(lián)合治療方案。提前做好預(yù)防措施，包括預(yù)防性止吐、保肝、護(hù)心、預(yù)防性升白細(xì)胞、漱口等。患者力所能及的事情要盡量做到。

分級處理原則：

• 1級大多無需特殊處理；
• 2級需暫停治療，待不良反應(yīng)恢復(fù)至≤1級后，按原劑量或降低1個劑量水平繼續(xù)治療；
• 3~4級需暫停治療，恢復(fù)后降低1個劑量水平繼續(xù)治療。若3周內(nèi)仍不恢復(fù)，應(yīng)考慮終止治療。
• 重癥患者應(yīng)及時進(jìn)行專科甚至MDT會診。MDT會診時應(yīng)考慮科室多樣性，包括中醫(yī)在內(nèi)，只要能減輕不良反應(yīng)、盡快恢復(fù)的都可以嘗試。

十一、耐藥機制與耐藥后策略

耐藥機制：

• HER2受體相關(guān)機制：腫瘤異質(zhì)性（不同部位基因突變不同）、HER2表達(dá)下調(diào)或丟失（腫瘤細(xì)胞在藥物壓力下“隱藏”靶點）、受體結(jié)構(gòu)改變（無法形成有效二聚體）、基因突變（新突變導(dǎo)致藥物無法有效結(jié)合）。
• 下游信號通路異常與旁路激活：阻斷一個靶點后，腫瘤細(xì)胞會繞道激活其他通路，就像蜘蛛網(wǎng)一樣四通八達(dá)。
• 腫瘤微環(huán)境改變：免疫抑制細(xì)胞（如M2型巨噬細(xì)胞、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞）增加，導(dǎo)致免疫逃逸。
• 腫瘤細(xì)胞內(nèi)在改變：腫瘤干細(xì)胞富集（耐藥細(xì)胞不斷繁殖）、上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化。
• 藥物代謝異常（ADC特有）：內(nèi)吞和溶酶體處理異常、藥物外排泵上調(diào)、細(xì)胞毒載荷本身耐藥。

耐藥后策略：

1.更換不同作用機制的靶向藥物：ADC耐藥可換TKI，或換用不同載荷的ADC，或換其他靶點（如TROP2、HER3）。

2.保留曲妥珠單抗的聯(lián)合治療（主要參考乳腺癌）：在保留曲妥珠單抗基礎(chǔ)上加用帕妥珠單抗或更換化療藥。

3.聯(lián)合治療策略：

• ADC聯(lián)合免疫治療（Destiny-Lung03研究已見初步療效）
• ADC聯(lián)合抗血管生成藥物（如貝伐珠單抗）
• TKI聯(lián)合抗血管生成藥物（吡咯替尼+阿帕替尼/安羅替尼/貝伐珠單抗）
• TKI聯(lián)合ADC（大小分子聯(lián)合，乳腺癌已有研究）
• 聯(lián)合化療（阿法替尼聯(lián)合化療等）
• 雙靶聯(lián)合（曲帕雙靶+化療）
• 聯(lián)合其他靶向藥（如mTOR抑制劑）

4.化療：當(dāng)靶向和ADC都耐藥時，化療是重要的補充手段。

5.參加臨床試驗：新藥如雙抗、新靶點ADC的臨床試驗是絕境中的希望。

耐藥后決策要點：判斷局部進(jìn)展還是全身進(jìn)展、既往抗HER2治療的療效和線數(shù)、突變亞型、腦轉(zhuǎn)移情況、基礎(chǔ)疾病狀態(tài)（肺功能/骨髓功能/肝腎心臟功能）、基因動態(tài)變化（建議再次活檢或液體活檢指導(dǎo)精準(zhǔn)用藥）。

在線答疑解惑

問：上期直播后有患者討論不同載荷之間的ADC藥物換用。如恩美曲妥珠單抗對HER2突變肺癌的客觀緩解率為40%左右，而且攜帶的細(xì)胞毒藥物和德曲妥珠單抗是不一樣的。那么恩美曲妥珠單抗耐藥之后，再用德曲妥珠單抗效果怎么樣？

李慧教授：ADC耐藥后換用另一個ADC的數(shù)據(jù)目前還不多。從機制上看，恩美曲妥珠單抗和德曲妥珠單抗的載荷不同，一個是微管蛋白抑制劑，一個是拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑，理論上可以嘗試。

但理論不等于臨床，還需要更多數(shù)據(jù)驗證。而且到這個階段，治療已經(jīng)偏后線，還要考慮患者能否耐受。德曲妥珠單抗的副作用相對較大。

乳腺癌中這類交叉換藥用得比較多，經(jīng)驗也更豐富，但肺癌方面還需要進(jìn)一步驗證。

問：52歲男性患者，去年6月確診HER2 20號外顯子插入突變（772-775位點），突變豐度43%，合并PIK3CA錯義突變。第一次用了培美曲塞加卡鉑化療，基因檢測結(jié)果出來后改用德曲妥珠單抗治療，目前用了15次。期間對腰椎骨轉(zhuǎn)移和原發(fā)病灶都做了放療。最近檢查CEA略有上升（從二點幾到三點幾），但6月份的增強CT顯示病灶和之前相仿，身體狀況也都挺好。想問如果后續(xù)德曲妥珠單抗耐藥了，能不能加上貝伐珠單抗，或者直接換成宗艾替尼？

李慧教授：這位患者目前療效很好，建議維持原方案。他擔(dān)心的是將來耐藥后還有沒有其他選擇，這正是剛才提到的策略問題——ADC聯(lián)合免疫、抗血管生成藥物或小分子TKI，都是可以探索的方向。

關(guān)鍵要看耐藥時的進(jìn)展模式。如果是局部進(jìn)展，可以在現(xiàn)有基礎(chǔ)上做加法，根據(jù)身體狀況、耐受性和經(jīng)濟條件綜合選擇。如果是全面爆發(fā)，可能需要放棄德曲妥珠單抗，換用其他ADC或換成宗艾替尼等TKI。ADC和TKI之間可以循環(huán)嘗試，選擇還是比較多的。

具體方案要等到耐藥后，看腫瘤的具體形態(tài)、進(jìn)展范圍，以及是否有再次活檢的機會，綜合評估才能制定后續(xù)策略，這是一個需要實戰(zhàn)應(yīng)對的過程。

結(jié)束語

李慧教授最后總結(jié)道，對于HER2突變的患者來說，現(xiàn)在已經(jīng)看到了越來越多的希望——藥物在不斷涌現(xiàn)，可及性也越來越好。在用好這些藥物的同時，也請大家一定關(guān)注副作用的預(yù)防和管理。提前了解、提前準(zhǔn)備，就能更好地度過治療中的每一個關(guān)口，讓抗癌之路走得更穩(wěn)、生活質(zhì)量更高。路在延伸，前方有光，我們一起向前！

李慧教授

副主任 主任醫(yī)師 醫(yī)學(xué)博士

南京天印山醫(yī)院胸部腫瘤內(nèi)科

中國藥科大學(xué)碩士生導(dǎo)師

中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）老年腫瘤防治專委會 委員兼秘書

中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）抗腫瘤藥物安全管理 專家委員會委員

中國醫(yī)藥創(chuàng)新促進(jìn)會抗腫瘤藥物臨床研究專業(yè) 委員會委員

江蘇省免疫學(xué)會中醫(yī)藥免疫學(xué)專委會委員

江蘇省社會辦醫(yī)腫瘤康復(fù)專委會委員

江蘇省老年學(xué)會中西醫(yī)結(jié)合診療專委會委員

南京自然醫(yī)學(xué)會中西醫(yī)整合腫瘤分會委員

《臨床腫瘤學(xué)雜志》、《International Open Medical Journal》編委

以主要研究者參與國內(nèi)外新藥臨床研究80 多項；以第一作者發(fā)表核心期刊和SCI 文章十余篇，參編專著 2 項；獲院內(nèi)和CSCO 基金多項；2022 年作為主要完成人之一獲江蘇省抗癌協(xié)會科學(xué)技術(shù)三等獎

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