超越“敏感”與“耐藥”：重新定義HR+晚期乳腺癌“內分泌治療適用性”

前言

激素受體陽性（HR+）/人表皮生長因子受體2陰性（HER2-）晚期乳腺癌是一類異質性強、生物學行為動態變化的疾病。目前，內分泌治療聯合細胞周期蛋白依賴性激酶4/6（CDK4/6）抑制劑仍是該亞型的一線標準治療。隨著對疾病耐藥機制的認知不斷深入，新型內分泌藥物與靶向方案層出不窮，HR+/HER2-晚期乳腺癌的治療格局快速迭代。然而，如何預判患者在多線治療中對內分泌治療的應答、實現治療策略的優化，仍是臨床實踐中未被滿足的核心需求。近日，Hope S.Rugo教授聯合全球多位乳腺癌領域專家在《The Breast》雜志上發表專家述評，在現有內分泌治療耐藥、敏感性定義的基礎上，提出了“內分泌治療適用性”的臨床概念，系統梳理了影響治療決策的臨床與生物標志物，為臨床實踐中的個體化治療選擇提供了全新的思考框架。

內分泌治療應答的現有定義與局限

目前國際上應用最廣泛的內分泌治療耐藥定義，由歐洲腫瘤學院-歐洲腫瘤內科學會（ESO-ESMO）晚期乳腺癌國際共識指南（ABC指南）逐步迭代形成。

?內分泌治療耐藥

2020年ABC5指南首次明確了原發性與繼發性耐藥的定義：原發性耐藥指輔助內分泌治療前2年內復發，或晚期一線內分泌治療6個月內疾病進展；繼發性（獲得性）耐藥指輔助內分泌治療2年后復發、輔助治療結束12個月內復發，或晚期一線內分泌治療6個月后疾病進展。盡管該定義基于專家共識，但已在多項臨床試驗中得到驗證，具有良好的預后預測價值。

隨后，2024年發布的ABC6/7指南對以上定義進行了更新：原發性耐藥定義保持不變，并明確其判定不受既往CDK4/6抑制劑使用的影響；繼發性耐藥的定義范圍則擴展為輔助內分泌治療2年后復發、晚期一線治療6個月后進展，或晚期二線及以上治療任意時長后進展。值得注意的是，指南將已知ESR1基因突變列為繼發性內分泌耐藥的獨立預測因素，且繼發性耐藥的判定不受CDK4/6、mTOR、PI3K等靶向治療聯合用藥的干擾（圖1）。

然而，需要明確的是，不同指南對耐藥的定義仍存在一定的差異：ESMO臨床實踐指南目前仍沿用ABC5的耐藥定義。而美國臨床腫瘤學會（ASCO）與NCCN指南并未明確界定內分泌耐藥，“內分泌難治/耐藥”主要依靠臨床判斷。

?內分泌治療敏感

相較于內分泌治療耐藥，目前國內外指南均未對“內分泌治療敏感”給出明確、詳細的定義。ABC6/7指南指出，未接受過內分泌治療的患者，其敏感性或耐藥狀態未知，在證實耐藥前可暫時視為內分泌敏感。在ESMO指南中，也將“內分泌初治”與“內分泌敏感”并列使用，即無已知原發/繼發性耐藥、無內分泌治療史的患者，可歸為內分泌敏感疾病。

此外，ABC6/7指南還首次定義了“內分泌不敏感”：晚期二線及以上內分泌治療開始2個月內疾病進展，此時進一步內分泌方案難以帶來臨床獲益。當臨床上出現內分泌不敏感的情況時，NCCN指南則將此描述為“內分泌難治”，并推薦轉為化療或其他非內分泌靶向治療。因此，“不敏感”和“難治”這兩個術語是相關聯的；然而，在目前已發布的指南中，并沒有對“難治性疾病”給出詳細的形式定義。指南同時強調，內分泌耐藥是一個連續的動態過程，現有定義僅相對成立，且主要適用于臨床試驗的入組和數據解讀。

圖1 內分泌治療耐藥與不敏感的指南定義

?現有定義的局限性

盡管現有定義為臨床試驗入組與數據解讀提供了重要依據，但在臨床實踐中存在明顯局限。首先，現有定義主要基于治療時長，未充分考慮腫瘤異質性與疾病進展的具體背景。其次，該定義多針對內分泌單藥治療，其在CDK4/6抑制劑等聯合方案中的適用性尚不明確，且現有定義無法匹配快速更新的治療格局與耐藥標志物研究進展，難以直接指導臨床實踐。

“內分泌治療適用性”的核心內涵

針對上述臨床實踐中的痛點，研究者提出“內分泌治療適用性”這一全新概念，作為傳統“內分泌治療敏感性”概念的補充，其更聚焦于真實世界的臨床治療決策場景。

研究者將內分泌治療適用性定義為：基于患者臨床與生物學特征的整體評估，判斷患者相較于其他治療方案，是否能從內分泌聯合或不聯合靶向治療中實現獲益。需要特別指出的是，此處定義的“獲益”，其核心并非腫瘤的短期退縮，而是疾病緩解或穩定的持久性、癥狀的有效控制以及生活質量的改善等多維度的臨床價值。

與之相對，內分泌治療敏感指腫瘤對內分泌方案的應答程度，更適用于臨床試驗數據的評估。而內分泌適用性概念的核心價值在于跳出了“敏感/耐藥”的二元劃分，從臨床決策的視角出發，綜合判斷患者選擇內分泌治療是否合理。即使患者存在某種程度的耐藥，若有對應的新型內分泌或靶向方案可克服耐藥，仍可歸為“內分泌適用”人群。

生物標志物對“內分泌治療適用性”的影響

目前指南推薦的多項臨床與生物標志物，是判斷內分泌治療適用性的核心依據。研究者將這些標志物按“內分泌敏感性”與“內分泌適用性”兩個維度構建了評估框架（圖2），并基于循證證據分級闡述了其臨床價值。

圖2 生物標志物在內分泌治療適用性評估中的應用

?雌激素受體表達水平：雌激素受體（ER）狀態是內分泌治療應答的核心預測標志物。現有證據顯示，ER表達水平越高，患者內分泌治療的應答與生存結局越好。ER低表達腫瘤的生物學行為更接近三陰性乳腺癌，從內分泌治療中獲益的可能性更低，需考慮其他治療策略。此外，ER狀態可隨疾病進展發生動態變化，原發灶與轉移灶的受體狀態不一致與更差的預后相關。

?既往內分泌治療后的無病間期：ABC指南指出，輔助內分泌治療后無病間期越長、晚期內分泌治療至進展的時間越久，患者內分泌敏感性越高。一項真實世界研究證實，既往輔助內分泌治療時長≥25個月、晚期一線內分泌治療時長≥5個月的患者，后續接受氟維司群治療的無進展生存期（PFS）更長。在此類場景中，敏感性與適用性高度一致，長無病間期的患者既對內分泌敏感，也適合后續多線內分泌治療。

?內臟危象與內臟轉移：內臟危象是傳統上推薦優先選擇化療、判定內分泌適用性較低的核心臨床指征，約15%的晚期乳腺癌患者初診時存在內臟危象。ABC2指南中首次將其定義為伴有明顯臨床癥狀、實驗室檢查異常和快速疾病進展的嚴重器官功能障礙，后續ABC5指南進一步細化了肝臟受累時的定義：膽紅素迅速升高至超過正常值上限的1.5倍。然而，隨著CDK4/6抑制劑等聯合方案的出現，這一認知正在更新。對于侵襲性疾病、具備化療指征的患者，CDK4/6抑制劑聯合內分泌治療的療效優于化療，但嚴格定義的真正的內臟危象患者獲益幅度會降低。對于無內臟危象的單純內臟轉移，現有證據顯示其會削弱內分泌治療的獲益幅度，但不會完全抵消內分泌應答，主要影響整體預后，而非完全提示內分泌耐藥，若合并其他支持內分泌治療的特征，患者仍可從內分泌方案中獲益。

?HER2低表達狀態：HER2低表達指IHC 1+/2+且原位雜交（ISH）陰性的HER2-亞型。目前有限的證據提示，在HR+/HER2-乳腺癌患者中，HER2低表達者接受內分泌治療的預后可能差于HER2零表達者。然而，新型內分泌藥物的出現正在改變這一局面：EMERALD研究顯示，對于既往接受過至少12個月CDK4/6抑制劑治療且HER2低表達的患者，與標準治療方案相比，艾拉司群可顯著延長PFS，提示新型方案可拓展內分泌適用人群的范圍。

?基因組學改變：特定通路的基因改變會影響腫瘤增殖、預后與內分泌應答，是晚期乳腺癌二線及以上治療選擇時的關鍵考量因素。目前，ESMO已將ESR1、PIK3CA突變列為臨床可及性最高的ⅠA級推薦檢測靶點，指南推薦一線內分泌治療進展后應進行分子檢測，指導后續內分泌聯合靶向方案的選擇。

• ESR1突變：ESR1突變是最經典的內分泌耐藥機制，基線ESR1突變可預測后續芳香化酶抑制劑（AI）治療無效；但對于ESR1突變患者，與標準內分泌治療相比，口服選擇性雌激素受體降解劑（SERD）可顯著延長PFS。部分臨床試驗已證實，一線治療過程中ctDNA監測到ESR1突變豐度上升時，可在疾病進展前提前調整治療方案，從而延長一線內分泌治療的持續時間。

• PIK3CA/AKT1/PTEN通路改變：該通路異常與內分泌治療耐藥密切相關，但聯合對應靶向藥物可實現有效改善。例如，對于PIK3CA/AKT1/PTEN基因改變的患者采用卡匹色替聯合氟維司群，較安慰劑聯合氟維司群治療顯著延長PFS，使這類原本對標準內分泌治療耐藥的人群，重新成為內分泌聯合靶向治療的適用人群。

• BRCA1/2突變：回顧性研究顯示，攜帶胚系BRCA突變的患者接受內分泌治療的生存結局更差，提示其內分泌治療敏感性與適用性更低。

• 罕見基因組改變：NTRK融合、RET突變等罕見變異雖發生率不足1%，但均與內分泌耐藥和預后不良相關，而單獨評估這些基因組改變情況會降低內分泌治療的適用性。

?新興標志物的潛在價值：除上述已明確的標志物外，多項研究中的新型生物標志物也可能為內分泌適用性評估提供補充，例如ctDNA濃度、循環腫瘤細胞（CTC）計數、血清胸苷激酶1（sTK1）、TP53與RB1突變等，盡管目前證據尚不足以支持常規的臨床應用。

臨床治療策略的核心考量

任何單一標志物都不足以獨立判定內分泌治療適用性，需結合臨床特征、疾病進程、既往應答與腫瘤生物學特征進行綜合評估。在制定治療策略時，需重點考量兩方面因素：

?既往治療相關因素：包括輔助治療后的無治療間期、晚期階段既往內分泌治療的應答、CDK4/6抑制劑的使用時長、既往內分泌治療線數與藥物選擇、晚期階段是否接受過化療、既往內分泌治療的耐受性。

?疾病與標志物因素：臨床層面需關注器官功能、腫瘤負荷、內臟受累情況、疾病進展速度、合并癥與治療耐受性。生物標志物層面需重點參考ER表達、ESR1突變、PIK3CA/AKT1/PTEN基因改變、HER2低/超低表達、BRCA1/2與PALB2突變狀態。同時需重視腫瘤的異質性，激素受體表達可隨治療與疾病進展發生改變，既往適用內分泌治療的患者，進展后可能不再適用，反之亦然。臨床中若患者治療應答顯著不及預期，應考慮重新活檢評估標志物狀態，避免治療選擇偏差。

總結與討論

本次提出的“內分泌治療適用性”概念，有效彌補了傳統耐藥/敏感性定義在臨床實踐中的不足，為HR陽性/HER2陰性晚期乳腺癌的個體化治療提供了更貼合臨床的評估框架。隨著新型藥物與生物標志物研究的持續推進，這一理念將逐步融入臨床指南與實踐，助力臨床醫生為患者制定更精準的全程治療策略。

需要特別明確的是，內分泌治療敏感性與適用性并非等同概念：前者反映腫瘤對內分泌藥物的生物學應答程度，主要適用于臨床試驗數據評估；后者則從臨床決策視角出發，綜合考量患者的整體獲益。部分對內分泌治療敏感的患者（如合并嚴重器官衰竭）可能因身體狀況不適合接受內分泌治療；而部分存在特定耐藥特征的患者，通過新型靶向藥物聯合仍可克服耐藥，屬于內分泌治療適用人群。

基于這一核心認知，未來該領域的研究重心應從傳統的“內分泌治療敏感性”評估轉向“內分泌治療適用性”評估。當前亟待解決的關鍵問題是建立整合多維度臨床與生物標志物的標準化決策模型，機器學習算法已在這一方向展現出巨大潛力。此外，研究設計還需充分考慮不同地區的藥物可及性、臨床檢測的實用性與成本效益。目前該領域仍有諸多關鍵科學問題有待探索，包括如何克服腫瘤時空異質性的影響、進一步優化內分泌聯合靶向治療方案、明確生物標志物的臨床應用閾值、驗證化療后內分泌再挑戰的價值，以及評估內臟危象患者中化療誘導緩解后內分泌維持治療的可行性等。

參考文獻：

[1]Rugo HS, Curigliano G, Oliveira M, et al. New perspectives on endocrine therapy suitability for hormone receptor-positive metastatic breast cancer in clinical practice. Breast. 2026 Jun 4;88:104831.

審批編號：CN-187344

有效期至：2027-07-02

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撰寫：Penny

審校：Ninian

排版：Zelda

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