“什么是2型糖尿病？”ADA2026 Banting獎得主分享40年追尋的答案

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IRS-1敲除小鼠“意外”未得糖尿??？科學(xué)突破往往始于“反常”。

撰文：橘子

2026年6月7日，美國糖尿病協(xié)會（ADA）第86屆科學(xué)年會新奧爾良現(xiàn)場，一場名為“醫(yī)學(xué)與科學(xué)主席致辭暨班廷科學(xué)成就獎獲獎演講”的特別會議正在進(jìn)行。當(dāng)日本虎之門醫(yī)院院長門脅孝（Takashi Kadowaki）走上講臺時(shí)，全場鼓掌歡迎。

這位發(fā)表了800余篇論文、斬獲日本學(xué)士院獎與EASD克勞德·貝爾納獎的學(xué)者，剛剛被授予ADA最高科學(xué)榮譽(yù)——Banting科學(xué)成就獎。門脅孝教授的貢獻(xiàn)覆蓋了胰島素作用、胰島素抵抗和2型糖尿病的生物學(xué)與遺傳學(xué)。而這次會議，他帶來的“What is Type 2 Diabetes? A Long Journey to Seek an Elusive Truth”報(bào)告不僅是四十余年研究成果的總結(jié)，更是一套貫穿其整個科學(xué)生涯的方法論——“通向真理的螺旋式方法”。

圖1 門脅孝教授在2026 ADA演講現(xiàn)場

01

從“什么是糖尿病”出發(fā)

門脅孝教授的演講從一個看似簡單的問題開始：什么是2型糖尿病？

而這起源于20世紀(jì)80年代，當(dāng)他還是一名年輕研究者時(shí)，導(dǎo)師給了他一道“白天黑夜都要思考”的命題——什么是糖尿病？門脅孝教授的第一個研究項(xiàng)目聚焦于糖耐量受損人群進(jìn)展為2型糖尿病的危險(xiǎn)因素。他團(tuán)隊(duì)證明，三個因素獨(dú)立預(yù)測了糖尿病的發(fā)生：早期胰島素反應(yīng)受損、肥胖誘導(dǎo)的胰島素抵抗，以及家族史。

圖2 門脅孝教授研究模型（圖源于講者PPT）

這三個要素成為他此后四十年研究的概念基礎(chǔ)。隨后，門脅孝教授前往美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）學(xué)習(xí)。在那里，他與導(dǎo)師一起在極端胰島素抵抗患者中鑒定出首個胰島素受體基因突變。他們隨后發(fā)現(xiàn)了多個胰島素受體突變，并根據(jù)受體生命周期將其分為五個功能類別。其中一個影響酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域的突變，為酪氨酸激酶活性對人類血糖穩(wěn)態(tài)的不可或缺性提供了確鑿證據(jù)。

然而，真正塑造門脅孝教授科學(xué)觀的，是一連串“意外”。

02

三次“意外”改寫認(rèn)知

第一次意外：IRS-1敲除小鼠沒有得糖尿病。

20世紀(jì)90年代中期，其團(tuán)隊(duì)利用胰島素受體底物-1（IRS-1）基因敲除小鼠進(jìn)行研究。按照當(dāng)時(shí)的理論預(yù)期，胰島素信號通路的關(guān)鍵分子缺失應(yīng)當(dāng)導(dǎo)致糖尿病。但結(jié)果完全相反——這些小鼠雖然存在胰島素抵抗，卻因代償性高胰島素血癥而維持了正常的糖耐量，并未發(fā)展為糖尿病。

這一“反常”現(xiàn)象迫使門脅孝教授重新審視領(lǐng)域的核心假設(shè)：或許僅憑胰島素抵抗并不足以導(dǎo)致2型糖尿病。他團(tuán)隊(duì)沒有止步，而是繼續(xù)深入挖掘，最終不僅發(fā)現(xiàn)了IRS-2的存在，更重要的是確立了胰島β細(xì)胞在2型糖尿病發(fā)展中的核心地位——β細(xì)胞對胰島素抵抗的代償反應(yīng)缺陷（無論是增殖不足還是分泌功能缺陷）才是疾病發(fā)生的關(guān)鍵[1]。

圖3 胰島β細(xì)胞應(yīng)對胰島素抵抗的代償功能缺陷是2型糖尿病發(fā)生發(fā)展的核心機(jī)制（圖源于講者PPT）

第二次意外：PPAR-γ雜合缺失小鼠反而改善了胰島素敏感性。

之后，門脅孝教授團(tuán)隊(duì)觀察過氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPAR-γ）基因敲除小鼠時(shí)，再次收獲了意料之外的結(jié)果：

圖4 肥胖人群的血漿脂聯(lián)素水平顯著降低

這些小鼠在高脂飲食下反而表現(xiàn)出改善的胰島素敏感性。這一發(fā)現(xiàn)直接推動了對脂肪組織在胰島素增敏中作用的全新認(rèn)識，并引出了“小脂肪細(xì)胞假說”——促進(jìn)小脂肪細(xì)胞的形成與改善胰島素敏感性相關(guān)。

第三次意外：脂聯(lián)素受體展現(xiàn)出前所未有的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)。

在研究脂聯(lián)素受體時(shí)，門脅孝教授團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)AdipoR1和AdipoR2雖然擁有7個跨膜結(jié)構(gòu)域，但其拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)與傳統(tǒng)的G蛋白偶聯(lián)受體完全相反[2]。更令人震驚的是，他們在受體的跨膜結(jié)構(gòu)域內(nèi)鑒定出了一個鋅離子結(jié)合位點(diǎn)——這是首次在任何受體蛋白的跨膜結(jié)構(gòu)域中發(fā)現(xiàn)鋅離子。這一獨(dú)特結(jié)構(gòu)引導(dǎo)他們鑒定出了一個全新的受體家族和信號通路。

圖5 脂聯(lián)素受體AdipoR1/R2的獨(dú)特拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)（7個跨膜結(jié)構(gòu)域，拓?fù)浞较蚺cGPCR相反）

03

脂聯(lián)素：從脂肪分泌到胰島素增敏

這三重意外最終匯聚到同一個方向：脂肪組織。脂聯(lián)素是由脂肪細(xì)胞特異性、高豐度分泌的激素，可直接增敏機(jī)體對胰島素的反應(yīng)。在肥胖狀態(tài)下，循環(huán)脂聯(lián)素水平顯著降低，且靶組織中脂聯(lián)素受體的表達(dá)也同步下調(diào)。

門脅孝教授談道，其團(tuán)隊(duì)通過動物實(shí)驗(yàn)首次提供了直接證據(jù)：補(bǔ)充脂聯(lián)素可逆轉(zhuǎn)肥胖相關(guān)的胰島素抵抗和代謝綜合征。基于這些發(fā)現(xiàn)，他提出了“脂聯(lián)素假說”——肥胖中脂聯(lián)素的減少在胰島素抵抗、2型糖尿病和動脈粥樣硬化的發(fā)生中起因果作用。

之后，團(tuán)隊(duì)克隆了脂聯(lián)素受體AdipoR1和AdipoR2。在肌肉中，AdipoR1激活A(yù)MP激酶，進(jìn)而刺激線粒體功能和脂肪酸氧化；在肝臟中，AdipoR2激活PPAR-α通路，同樣促進(jìn)脂肪酸氧化。有趣的是，運(yùn)動激活的正是同一套信號通路——這提示脂聯(lián)素信號通路在功能上模擬了運(yùn)動的代謝效應(yīng)。

基于這一思路，門脅孝教授團(tuán)隊(duì)開發(fā)了口服脂聯(lián)素受體激動劑AdipoRon，以及每周一次的注射型脂聯(lián)素受體激活單克隆抗體。在NASH動物模型中，后者已顯示出改善胰島素抵抗、緩解肝臟炎癥和纖維化的效果[3]。

圖6 AdipoRon可結(jié)合脂聯(lián)素受體AdipoR1/AdipoR2，通過激活兩類受體改善胰島素抵抗，同時(shí)延長db/db肥胖糖尿病小鼠縮短的生存期

04

東亞視角：基因、環(huán)境與精準(zhǔn)分型

為什么東亞人群在相對較輕的肥胖程度下，卻對2型糖尿病高度易感？

通過大規(guī)模全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS），門脅孝教授團(tuán)隊(duì)在日本個體中分析了超過1200萬個變異，鑒定出28個具有全基因組顯著性的新易感位點(diǎn)。比較日本與歐洲人群后發(fā)現(xiàn)，雙方共享的易感位點(diǎn)數(shù)量有限。日本人群的易感基因富集在與胰島素分泌減少和β細(xì)胞基因表達(dá)下調(diào)相關(guān)的通路上；而歐洲人群的易感位點(diǎn)則更常與胰島素抵抗和脂質(zhì)代謝相關(guān)[4]。

圖7 在日本人群中鑒定出28個全新的2型糖尿病易感基因座

一個典型案例是胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體基因的Arg131Gln變異（密碼子131上的精氨酸→谷氨酰胺）。該變異增強(qiáng)了GLP-1受體介導(dǎo)的胰島素分泌，對糖尿病具有保護(hù)作用。它在歐洲人群中極為罕見，但在約三分之一的日本人群中攜帶。這或許部分解釋了為何以GLP-1為基礎(chǔ)的治療在東亞人群中降糖效果尤為顯著。

在此基礎(chǔ)上，2型糖尿病全球基因組學(xué)倡議分析了40多萬例2型糖尿病患者和超過200萬例對照。研究團(tuán)隊(duì)根據(jù)37種心血管和代謝特征，將2型糖尿病的遺傳信號聚類為8個生物學(xué)上不同的亞型。其中，“肥胖-胰島素抵抗”簇與缺血性卒中、冠心病和終末期腎病的關(guān)聯(lián)尤為顯著[5]。

圖8：基于 37 項(xiàng)心血管與代謝指標(biāo)，將2型糖尿病劃分為8種亞型

結(jié)語：螺旋逼近真理

在演講的最后，門脅孝教授用一張螺旋上升的圖示總結(jié)了他的科學(xué)哲學(xué)：

圖9：通往真理的螺旋式探索路徑

“科學(xué)進(jìn)步不是線性的。它通過假設(shè)、實(shí)驗(yàn)、矛盾和完善的反復(fù)循環(huán)而前進(jìn)。”

當(dāng)實(shí)驗(yàn)結(jié)果支持假設(shè)時(shí)，我們離真相近了一步；但當(dāng)結(jié)果與假設(shè)矛盾時(shí)，通過解決假設(shè)與證據(jù)之間的矛盾，我們或許能提出一個更接近真相的替代假說，從而實(shí)現(xiàn)跨越式的進(jìn)步。他提煉出科學(xué)家應(yīng)當(dāng)追求的四個原則：

? 嚴(yán)謹(jǐn)——忠實(shí)于實(shí)驗(yàn)事實(shí)與觀察；

? 勇氣——在真相面前不畏懼權(quán)威；

? 激情——對科學(xué)真理的不懈追求；

? 創(chuàng)造力——解決假設(shè)與證據(jù)之間矛盾的能力。

參考文獻(xiàn)：

[1] Kubota N, Tobe K, Terauchi Y, et al. Disruption of insulin receptor substrate 2 causes type 2 diabetes because of liver insulin resistance and lack of compensatory beta-cell hyperplasia. Diabetes. 2000;49(11):1880-1889. doi:10.2337/diabetes.49.11.1880

[2] Tanabe H, Fujii Y, Okada-Iwabu M, et al. Crystal structures of the human adiponectin receptors. Nature. 2015;520(7547):312-316. doi:10.1038/nature14301

[3] Okada-Iwabu M, Yamauchi T, Iwabu M, et al. A small-molecule AdipoR agonist for type 2 diabetes and short life in obesity. Nature. 2013;503(7477):493-499. doi:10.1038/nature12656

[4] Suzuki K, Akiyama M, Ishigaki K, et al. Identification of 28 new susceptibility loci for type 2 diabetes in the Japanese population. Nat Genet. 2019;51(3):379-386. doi:10.1038/s41588-018-0332-4

[5] Suzuki, K., Hatzikotoulas, K., Southam, L. et al. Genetic drivers of heterogeneity in type 2 diabetes pathophysiology. Nature 627, 347–357 (2024).

責(zé)任編輯：賈賈

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