上海
7月8日，復旦大學附屬中山醫院/上海中醫藥大學研究團隊合作共同在期刊《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》上發表了研究論文，題為“UDP-glucuronate decarboxylase 1 promotes tumor immune evasion by accelerating KMT2D loss in hepatocellular carcinoma”，本研究鑒定出糖基轉移酶UXS1是肝細胞癌（HCC）中一個新型的免疫相關預后樞紐基因。研究人員進一步發現，KMT2D可招募轉錄抑制因子CCAAT增強子結合蛋白β（CEBPB）至PD-L1啟動子區域，維持其轉錄抑制狀態。UXS1介導的KMT2D降解破壞了該復合物，導致CEBPB解離，從而解除對PD-L1的轉錄抑制。在體內實驗中，UXS1抑制CD8+ T細胞效應功能。UXS1敲除可與抗PD-1治療產生協同作用；在人HCC樣本中，高表達UXS1與低表達KMT2D、高表達PD-L1及CD8+ T細胞浸潤減少顯著相關。本研究發現了一條新的UXS1-KMT2D-CEBPB-PD-L1信號軸，揭示了UXS1如何通過表觀遺傳重編程驅動肝細胞癌的免疫逃逸。靶向該信號軸可能是一種克服免疫耐藥的潛在策略，值得進一步開展臨床研究。
肝細胞癌的發病機制與診療挑戰：新型生物標志物與治療靶點的研究必要性
01
原發性肝癌是全球第六大常見、第三大致命的惡性腫瘤，對人類健康構成嚴重威脅。其中，肝細胞癌（HCC）是最主要的肝癌類型，約占所有肝癌病例的90%。HCC的發生發展是一個由遺傳和表觀遺傳改變調控的多步驟過程，涉及癌基因、抑癌基因以及參與細胞增殖、凋亡和分化的關鍵基因。除基因突變外，基因還可發生擴增、缺失、插入和易位，導致基因過表達（OE）并引發癌變。大多數HCC患者的預后較差，主要原因在于診斷時多已處于晚期，僅有少數患者可接受根治性治療，而缺乏有效的預測性生物標志物進一步加劇了診療難度。因此，發現新的生物標志物和治療靶點對于改善HCC的診斷與治療至關重要。
通過UXS1干預增強對免疫治療的敏感性
02
在正常肝組織中，低水平的UXS1表達和高水平的KMT2D是其特征。在此情況下，KMT2D通過直接招募轉錄抑制因子CEBPB（特別是其LIP亞型）至PD-L1啟動子區域，維持PD-L1的轉錄抑制狀態。而在肝細胞癌（HCC）中，由于拷貝數增加以及MZF1驅動的啟動子低甲基化，UXS1被上調。隨后，UXS1蛋白與E3泛素連接酶FBXW7相互作用，促進FBXW7介導的KMT2D識別和泛素化，導致KMT2D經蛋白酶體降解。KMT2D的丟失破壞了抑制因子CEBPB的招募及其在啟動子區域的結合，從而解除對PD-L1基因的轉錄抑制。這導致PD-L1表達上調，進而驅動腫瘤免疫逃逸。
UXS1-KMT2D軸驅動HCC中PD-L1介導的免疫逃逸的示意圖模型
結論
03
總體而言，本研究揭示了肝細胞癌（HCC）中一條全新的糖基轉移酶-表觀遺傳-免疫檢查點軸，并闡明了KMT2D在免疫逃逸中的特異性、非經典作用。這些發現表明，UXS1/KMT2D/CEBPB軸可能是未來克服HCC免疫耐藥治療研究的潛在靶點，值得進一步開展臨床前和臨床評估。
參考資料：
https://jitc.bmj.com/content/14/7/e013948
免費論壇
【關于投稿】
轉化醫學網（360zhyx.com）是轉化醫學核心門戶，旨在推動基礎研究、臨床診療和產業的發展，核心內容涵蓋組學、檢驗、免疫、腫瘤、心血管、糖尿病等。如您有最新的研究內容發表，歡迎聯系我們進行免費報道（公眾號菜單欄-在線客服聯系），我們的理念：內容創造價值，轉化鑄就未來！
轉化醫學網（360zhyx.com）發布的文章旨在介紹前沿醫學研究進展，不能作為治療方案使用；如需獲得健康指導，請至正規醫院就診。
責任聲明：本稿件如有錯誤之處，敬請聯系轉化醫學網客服進行修改事宜！
微信號：zhuanhuayixue
★ 5月份熱門內容 ★
01
02
03
04
05
06
特別聲明：以上內容(如有圖片或視頻亦包括在內)為自媒體平臺“網易號”用戶上傳并發布，本平臺僅提供信息存儲服務。
Notice: The content above (including the pictures and videos if any) is uploaded and posted by a user of NetEase Hao, which is a social media platform and only provides information storage services.
