不良反應(yīng)不明的中成藥，正在消失

記者 劉曉諾

近來，西部一家三甲醫(yī)院的藥劑科主任注意到，說明書簡短的中成藥，越來越少見了。

以前，在大量中成藥的說明書中，不良反應(yīng)、禁忌和注意事項(xiàng)總是“尚不明確”。這名藥師看來看去，也看不出孕婦、哺乳期女性有沒有什么注意事項(xiàng)。“現(xiàn)在不明確的越來越少了。比如六味地黃丸，人們覺得它就是個補(bǔ)劑（不關(guān)注它的不良反應(yīng)），現(xiàn)在腹瀉、過敏等不良反應(yīng)都被寫進(jìn)說明書了。”

按照國家藥監(jiān)局的規(guī)定，中藥說明書內(nèi)容“尚不明確”的，將影響藥品再注冊，自2026年7月起正式生效。

在政策推動下，中成藥說明書中的“尚不明確”正被逐漸消除。但有多少中成藥已經(jīng)完成說明書修訂，尚無明確統(tǒng)計。經(jīng)濟(jì)觀察報檢索發(fā)現(xiàn)，按銷售額計算的前20款中成藥，均已完成說明書補(bǔ)充修訂。

有受訪者認(rèn)為，盡管中國現(xiàn)在有數(shù)萬個中藥批文，但其中大量產(chǎn)品并未實(shí)際在售，隨著“不予再注冊”的新規(guī)實(shí)施，大批中成藥“僵尸批文”將漸漸被淘汰。對行業(yè)來說，這也是更加規(guī)范、現(xiàn)代、科學(xué)的一次改革。

頭部品種均已修訂

中成藥是中藥的一種，是經(jīng)過工業(yè)化制成成品的中藥。大量中成藥說明書信息不全的問題，長期為社會各界關(guān)注。

2017年，北京中醫(yī)藥大學(xué)臨床中藥學(xué)研究團(tuán)隊發(fā)表的一份論文顯示，他們隨機(jī)抽取了1618份不同品種國產(chǎn)中成藥的說明書，不良反應(yīng)、禁忌和注意事項(xiàng)記錄為尚不明確的，分別占比81.7%、57.9%和20.9%。

據(jù)中國中醫(yī)科學(xué)院荊志偉團(tuán)隊2021年的研究，按科技競爭力排名的95個中藥大品種中，58份不良反應(yīng)標(biāo)注為“尚不明確”。

中成藥說明書的完善工作被全行業(yè)重視，是由于2023年7月《中藥注冊管理專門規(guī)定》正式生效，其中第75條規(guī)定，中藥說明書禁忌、不良反應(yīng)、注意事項(xiàng)中任何一項(xiàng)在本規(guī)定施行之日起滿3年后申請藥品再注冊時仍為“尚不明確”的，依法不予再注冊。

此后，多家企業(yè)表示，已把完善說明書的安全性信息提上日程。

達(dá)仁堂（600329.SH）在2023年年報中表示，根據(jù)法規(guī)要求，企業(yè)需要盡快梳理品種，補(bǔ)充安全性信息。該公司在2024年和2025年分別有45個產(chǎn)品和19個產(chǎn)品獲得補(bǔ)充申請批件。

昆藥集團(tuán)（600422.SH）2024年年報中披露，止瀉利顆粒等7個品種獲補(bǔ)充申請批件，藥品說明書安全性內(nèi)容已無“尚不明確”項(xiàng)。2025年，該公司完成18個品種的補(bǔ)充申請申報，其中15個品種已獲批。

除國家藥監(jiān)局之外，國家醫(yī)保局也在2026年的醫(yī)保藥品目錄調(diào)整工作方案提出：說明書中禁忌、不良反應(yīng)、注意事項(xiàng)為“尚不明確”，且未在規(guī)定時間內(nèi)完善的藥品，將重點(diǎn)考慮調(diào)出醫(yī)保目錄。

國家醫(yī)保局醫(yī)藥管理司司長黃心宇在方案解讀活動中表示，這是要“銜接藥監(jiān)部門中藥說明書完善政策，但同時也會充分考慮中藥傳承性、用藥延續(xù)性，不會盲目調(diào)整”。

米內(nèi)網(wǎng)曾統(tǒng)計2025年中國三大終端六大市場中成藥TOP20品牌，經(jīng)濟(jì)觀察報在企業(yè)官網(wǎng)、丁香園用藥助手逐一檢索了20款中成藥的說明書，除了東阿阿膠的（000423.SZ）拳頭產(chǎn)品復(fù)方阿膠漿以外，其余產(chǎn)品均已完善禁忌、不良反應(yīng)、注意事項(xiàng)內(nèi)容。2026年7月9日，東阿阿膠董秘辦告訴經(jīng)濟(jì)觀察報，2026年1月，復(fù)方阿膠漿的說明書安全性信息補(bǔ)充申請正式獲批，目前不良反應(yīng)、禁忌、注意事項(xiàng)均已明確。

北京度衡之道醫(yī)藥有限公司（下稱“度衡醫(yī)藥”）是一家醫(yī)藥合同研發(fā)（CRO）公司，中藥新藥臨床試驗(yàn)與注冊是他們的核心業(yè)務(wù)之一。該公司總經(jīng)理喬春生說，2023年有不少企業(yè)找他們做說明書補(bǔ)充申請，2026年這項(xiàng)業(yè)務(wù)就幾乎沒有新增項(xiàng)目了。

臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)并非必需資料

謝雁鳴是中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所主任醫(yī)師，關(guān)注中藥上市后再評價多年。自2023年以來，她和團(tuán)隊為企業(yè)修改了100多份說明書。

“我們會從多個途徑來搜集相關(guān)信息，包括藥監(jiān)局不良反應(yīng)信息中心的監(jiān)測、文獻(xiàn)發(fā)表的不良反應(yīng)、企業(yè)的主動監(jiān)測等，以及幾十家醫(yī)院的主動監(jiān)測、企業(yè)未發(fā)表的文獻(xiàn)等?！敝x雁鳴說，“還會看藥物的非臨床安全性，比如動物實(shí)驗(yàn)、過敏試驗(yàn)等?！?/p>

國家藥監(jiān)局發(fā)布的《已上市中藥說明書安全信息項(xiàng)內(nèi)容修訂技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》規(guī)定，修訂藥物不良反應(yīng)信息的主要資料有三種：藥品不良反應(yīng)監(jiān)測數(shù)據(jù)；Ⅳ期臨床試驗(yàn)及上市后臨床研究收集的不良反應(yīng)信息；文獻(xiàn)資料或其他途徑獲知的不良反應(yīng)信息。

也就是說，上市后臨床研究并非唯一且必要的依據(jù)。

度衡醫(yī)藥副總經(jīng)理張樂認(rèn)為：“臨床研究的證據(jù)是最充足的，但藥監(jiān)局沒有強(qiáng)制要求用上市后臨床研究的數(shù)據(jù)，而且臨床試驗(yàn)費(fèi)用比較高，很多企業(yè)的產(chǎn)品本來就賺不到多少錢，就不想投入更多資源了。”

中國中醫(yī)科學(xué)院研究員荊志偉認(rèn)為：“國家要的是證據(jù)，從各種證據(jù)能綜合反映安全性，并不是一定要做某一類型的研究。”

《中藥注冊管理專門規(guī)定》管理的范圍是所有中藥，既包括口服中成藥，也包括注射劑等其他劑型。對中藥注射劑來說，上市后臨床研究則更有必要。

根據(jù)國家藥監(jiān)局?jǐn)?shù)據(jù)，截至2024年底，中國中藥生產(chǎn)文號數(shù)量約為5.79萬個。據(jù)行業(yè)統(tǒng)計數(shù)據(jù)，中藥注射劑有超過130個品種，共涉及900多個文號。盡管中藥注射劑占比很小，但有多個超10億元的大品種，根據(jù)國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測年度報告，2024年中藥不良反應(yīng)/事件報告中，注射劑和口服制劑所占比例分別為24.6%和64%。

2025年10月，國家藥監(jiān)局、國家衛(wèi)健委與國家中醫(yī)藥局聯(lián)合發(fā)布了《關(guān)于進(jìn)一步推進(jìn)藥品上市許可持有人加快開展中藥注射劑上市后研究和評價工作的公告（征求意見稿）》，提出“主動評價一批、責(zé)令評價一批、依法淘汰一批”，在《中華人民共和國藥品管理法》（2019年修訂）實(shí)施前上市的中藥注射劑都需要進(jìn)行上市后研究。

淘汰一批僵尸批文

2026年7月正式實(shí)施的新規(guī)，不意味著說明書有“尚不明確”內(nèi)容的藥物會立即退市。

藥品注冊證書有效期為5年，期滿后需要再注冊才能繼續(xù)上市。張樂舉例說，如果企業(yè)在2025年7月完成了再注冊，下次再注冊的時間就是2030年7月，在此期間，企業(yè)如果仍打算補(bǔ)充說明書，仍然有修訂的窗口期；修訂完成之后還可再注冊。

在業(yè)內(nèi)人士看來，中成藥再注冊的規(guī)定也有利于出清中成藥行業(yè)大量存在的僵尸批文。

據(jù)喬春生觀察，現(xiàn)在市場上在售的品種幾乎都已完善了說明書信息，尚未完善那部分，對企業(yè)來說可能有些“雞肋”。“大部分中成藥品種，都是企業(yè)有批文，但是沒生產(chǎn)。比如有的企業(yè)有將近2000個批文，真正在市場上賣的大概就六七十個。”

謝雁鳴了解到，有些企業(yè)有上百個批文，如果每一個文號都要去改的話，費(fèi)用會很高，所以企業(yè)會優(yōu)先處理獨(dú)家大品種和能貢獻(xiàn)現(xiàn)金的產(chǎn)品，小產(chǎn)品就等到需要再注冊時再說。

張樂介紹，按照國家藥監(jiān)局的行政許可事項(xiàng)收費(fèi)目錄，此類補(bǔ)充申請注冊費(fèi)是9.96萬元，加上其他成本，企業(yè)補(bǔ)充一個批件的成本可能是十來萬元。對一些中小企業(yè)來說，補(bǔ)充申請上百個批件的成本不小，如果保住批件也賣不出去藥，他們會認(rèn)為“不如砍掉”。

在荊志偉看來，中藥的安全性評價是個持續(xù)多年的話題，已經(jīng)歷了幾輪的冷熱波動：

1985年的藥品管理法實(shí)施后，中藥開始進(jìn)入更規(guī)范的審批和文號管理體系，中成藥品種快速發(fā)展，但很多研究不充分，審批條件也寬松；且大部分中成藥上市后并未發(fā)生嚴(yán)重事件，企業(yè)可能認(rèn)為藥物很安全，也可能有不愿記錄不良反應(yīng)的心態(tài)，沒有去積極收集真實(shí)世界數(shù)據(jù)、完善說明書信息。

此后，魚腥草、雙黃連、清開靈等多種中藥注射劑出現(xiàn)了嚴(yán)重不良反應(yīng)事件，引發(fā)社會關(guān)注。2009年起，原國家食藥監(jiān)局連續(xù)開展了多批中藥注射劑安全性再評價。2019年藥品管理法修訂，正式確立了中國的藥物警戒制度。2020年，國家藥監(jiān)局提出，加強(qiáng)中藥說明書和標(biāo)簽管理，推進(jìn)已上市中藥說明書中“禁忌、不良反應(yīng)、注意事項(xiàng)”等內(nèi)容修改完善。

荊志偉認(rèn)為，這些政策變化一度掀起中藥說明書安全性再評價的熱潮。當(dāng)時他設(shè)計了5項(xiàng)臨床安全性評價項(xiàng)目，既有中藥注射劑，也有口服中成藥。除了監(jiān)管要求外，也有企業(yè)是主動做再評價的，以便應(yīng)對醫(yī)保目錄、基藥目錄或中藥保護(hù)名錄的審評。

“2020年底以前，我們按照國家藥監(jiān)局規(guī)定的注冊程序，對藥品說明書進(jìn)行了修訂。”以嶺藥業(yè)（002603.SZ）相關(guān)負(fù)責(zé)人告訴經(jīng)濟(jì)觀察報，該公司現(xiàn)有17個專利中藥新藥，說明書中的禁忌、不良反應(yīng)、注意事項(xiàng)均有明確表述。

2019年之后，國家衛(wèi)健委發(fā)文要求非中醫(yī)類醫(yī)師開中成藥需經(jīng)過培訓(xùn)考核。在政策等因素的影響下，很多西醫(yī)開的中成藥越來越少，企業(yè)對銷量的預(yù)期下降。荊志偉也注意到，主動找專家做安全性評價的中成藥企業(yè)也變少了，2023年的《中藥注冊管理專門規(guī)定》發(fā)布后，他們沒有承接相關(guān)項(xiàng)目。

荊志偉認(rèn)為，再注冊是給企業(yè)一個改進(jìn)的機(jī)會，也讓藥物得到更科學(xué)的風(fēng)險獲益比評價。相比過去，中成藥的安全性評價有很大進(jìn)步，但還是不夠明確?！盎幍牟涣挤磻?yīng)寫得很詳細(xì)，比如何時產(chǎn)生了何種不良反應(yīng)，產(chǎn)生了多少例，程度如何，如何被診斷？我認(rèn)為中成藥的安全性評價還需要進(jìn)一步加強(qiáng)。”

本次說明書的修訂是針對藥物安全性內(nèi)容，但目前上市中藥再評價對藥物有效性的政策要求相對較少。“無效的藥會被市場淘汰，它們進(jìn)不了醫(yī)保、進(jìn)不了基藥，自然賣不出去?！敝x雁鳴說。

她認(rèn)為中藥上市后的再評價還在起步階段：“我們的理想狀態(tài)是安全，有效，經(jīng)濟(jì)上也比較合理?！?/p>