上海
肝細胞癌（HCC）是全球范圍內癌癥相關死亡的主要原因之一，其高死亡率與門靜脈癌栓（PVTT）的頻繁發生密切相關。PVTT 不僅限制了治療選擇，還加速了肝內擴散和遠處轉移，是 HCC 患者預后不良的關鍵決定因素。盡管免疫檢查點抑制劑在多種實體瘤中取得了進展，但在合并 PVTT 的晚期 HCC 患者中應答率仍不理想，其潛在機制尚未充分闡明。
近日，中國醫科大學附屬第一醫院團隊在學術期刊AdvancedScience上發表了題為Targeting p21-High SenescentKupfferCellsNanotherapeuticallyPotentiates Antitumor Immunity in Advanced Hepatocellular Carcinoma with Portal Vein Tumor Thrombus的研究論文。通過單細胞轉錄組分析結合臨床樣本驗證，鑒定出p21高表達的衰老枯否細胞是肝癌門靜脈癌栓微環境中的關鍵免疫抑制細胞亞群。這類細胞在腫瘤組織中顯著富集，且其比例隨疾病進展呈遞增趨勢。功能上，衰老枯否細胞通過分泌衰老相關分泌表型因子，一方面促進腫瘤細胞增殖與成纖維細胞活化，另一方面抑制抗腫瘤免疫應答，在腫瘤微環境調控中處于核心節點位置。
針對這一靶點，研究團隊創新性地開發了 SKEV@AAV 仿生納米遞送系統。該系統以衰老枯否細胞來源的外泌體為載體，利用同源靶向特性實現對衰老枯否細胞的精準識別，并將攜帶的 p21-shRNA 基因藥物高效遞送至靶細胞內。該策略可顯著下調 p21 表達，有效逆轉枯否細胞的衰老表型，抑制其 SASP 因子分泌，并恢復抗原呈遞功能。
研究團隊在小鼠模型中評估了該納米策略與PD-1免疫檢查點抑制劑的聯合療效。結果顯示，SKEV@AAV能夠有效重塑腫瘤免疫微環境，增加CD8+T細胞浸潤，減少調節性T細胞比例，并促進記憶T細胞分化，與抗PD-1治療發揮協同抗腫瘤效應，顯著抑制腫瘤生長，延長荷瘤小鼠生存期。
本研究揭示了衰老枯否細胞在肝癌門靜脈癌栓免疫抑制中的關鍵作用，提出了 "靶向衰老免疫細胞重編程腫瘤微環境" 的治療新策略，為晚期肝癌尤其是合并門靜脈癌栓的患者提供了新的治療思路和轉化方向，具有重要的科學意義和臨床應用潛力。
原文鏈接：https://doi.org/10.1002/advs.76384
制版人：十一
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