TACE聯合HAIC、TKIs及PD-1抑制劑治療初始不可切除HCC的真實世界療效與安全性

前言

肝細胞癌（HCC）的發病率與死亡率均較高，多數患者確診時已處于初始不可切除階段，其治療面臨諸多挑戰。經動脈化療栓塞（TACE）是不可切除HCC的標準治療方案，對于不可切除HCC，與單純TACE治療相比，TACE聯合肝動脈灌注化療（HAIC）安全性良好，且能為患者帶來生存獲益。此外，TACE聯合HAIC可對抗腫瘤誘導的免疫抑制，增強免疫檢查點抑制劑（ICIs）的療效，為阻斷HCC進展及復發提供了綜合治療手段。《Int Immunopharmacol》發表的一項回顧性研究，基于局部與系統治療的潛在協同效應，提出了一種新型聯合方案，即TACE-HAIC聯合程序性死亡受體1（PD-1）抑制劑及酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）。該研究探討了TACE-HAIC聯合PD-1抑制劑及TKIs的四聯療法治療初始不可切除HCC患者的療效與安全性。

研究背景

目前，局部治療聯合系統治療在不可切除HCC中已取得良好療效。TACE難以完全栓塞大腫瘤且存在肝功能衰竭風險，而HAIC精準靶向的給藥方式可有效彌補這一缺陷。此外，該聯合策略可通過表皮生長因子受體（EGFR）及血管內皮生長因子受體（VEGFR）通路誘導免疫應答并抑制血管生成，從而逆轉TACE誘導的缺氧狀態。本研究旨在初始不可切除HCC患者中，評估TACE聯合HAIC序貫TKIs及PD-1抑制劑治療的有效性與安全性。

研究設計

研究納入了接受TACE-HAIC+TKIs+PD-1抑制劑治療的62例初始不可切除HCC患者。納入標準：（1）年齡≥18歲，經組織病理學或臨床評估確診為不可切除HCC；（2）根據計算機斷層掃描（CT）或磁共振成像（MRI）結果，符合mRECIST及RECIST v1.1標準的至少1個可測量靶病灶；（3）既往未接受過肝細胞癌相關治療，BCLC分期為B/C期，Child-Pugh肝功能分級為A或B級，美國東部腫瘤協作組（ECOG）體力狀態評分為0-1分。

所有患者均接受TACE-HAIC+TKIs+PD-1抑制劑四聯方案治療。TKIs包括侖伐替尼或索拉非尼，其中侖伐替尼口服給藥，體重≥60kg患者劑量為12mg每日1次，體重＜60kg患者劑量為8mg每日1次；索拉非尼口服給藥，劑量為400mg每日2次。PD-1抑制劑（包括卡瑞利珠單抗、信迪利單抗）給藥方案為每3周固定劑量200mg或按體重每3周3mg/kg。常規TACE（c-TACE）推薦在碘化油乳劑栓塞后加用明膠海綿顆粒進行栓塞。本中心在c-TACE操作中，通常將碘化油乳劑與30mg/m2多柔比星混合后進行靶血管栓塞。隨后將導管留置并固定于腫瘤供血動脈，給予基于FOLFOX方案的化療灌注，具體劑量為：奧沙利鉑85mg/m2靜脈滴注2小時；亞葉酸鈣400mg/m2靜脈滴注2小時；5-氟尿嘧啶（5-FU）400mg/m2靜脈推注，隨后 2400mg/m2持續靜脈滴注46小時。TACE-HAIC治療每3周重復1次。

定期評估CT/MRI或正電子發射計算機斷層掃描（PET-CT）圖像，判斷腫瘤生長速度及治療應答情況。采用OS、無進展生存期（PFS）、客觀緩解率（ORR）、疾病控制率（DCR）及臨床獲益率（CBR）評估治療療效。CBR定義為經影像學確認的ORR（完全緩解CR、部分緩解PR）或疾病穩定（SD）持續超過6個月的患者比例。依據《常見不良事件評價標準（5.0版）》記錄并分級不良事件。治療療效依據mRECIST及RECIST v1.1標準進行評估。

采用Kaplan-Meier法估算PFS及OS，Log-rank檢驗進行組間比較。采用Cox比例風險模型估算各臨床病理特征對PFS及OS的風險比。采用單因素及多因素Logistic回歸模型分析與轉化手術相關的預測因素。

研究結果

患者及腫瘤基線特征

2020年7月至2023年2月共篩選474例接受TKIs聯合PD-1抑制劑序貫TACE-HAIC治療的不可切除HCC患者，最終納入62例符合標準的患者。所有患者均確診為初始不可切除HCC，中位年齡55歲，男性占85.5%，Child-Pugh A級占75.8%，BCLC C期占71%。37.1%的患者腫瘤數目≤3個，甲胎蛋白（AFP）>400 ng/mL及異常凝血酶原（PIVKA-II）>2000 mAU/ml的患者各約50%。最常見的基礎肝病為慢性乙型肝炎病毒感染（93.5%），超過半數患者（53.2%）合并門靜脈癌栓（PVTT）。79%的患者最大腫瘤直徑＞5.0cm。白蛋白-膽紅素（ALBI）分級為Ⅰ級者占37.1%，Ⅱ/Ⅲ級者占62.9%。本研究僅納入接受一線TKIs（索拉非尼及侖伐替尼）治療的患者，其中接受索拉非尼治療的患者占41.9%，接受侖伐替尼治療的患者占58.1%。

治療應答與轉化手術

mRECIST標準評估的ORR為67.7%，RECIST v1.1標準評估的ORR為54.8%。17例患者（27.4%）符合手術標準并成功接受轉化手術。17例接受根治性切除的患者中，10例存活且無腫瘤復發或轉移；其余7例出現腫瘤復發，其中3例因疾病進展死亡，4例復發后正在接受靶向治療。

亞組分析

截至2023年12月1日，中位隨訪時間為20個月（95% CI：12.01-27.99）。62例接受轉化治療的患者中，中位PFS為9.2個月（95% CI：7.24-11.16），12個月PFS率為21.7%（95% CI：11.4%-31.96%）；中位OS為18.2個月（95% CI：16.24-20.16），12個月OS率為69.3%（95% CI：57.82%-80.78%）（圖1）。本研究對比了成功轉化為手術切除與未成功轉化患者的PFS及OS，結果顯示，成功轉化組的中位PFS（15.1個月 vs. 9.0個月，P=0.008）及中位OS（28.3個月 vs. 17.9個月，P=0.046）均顯著長于未成功轉化組（圖1）。

圖1. 總人群（n=62）的PFS（A）及OS（B）Kaplan-Meier分析；成功轉化為手術切除組與未成功轉化組的PFS（C）和OS（D）Kaplan-Meier分析1

轉化手術的預后因素

采用單因素及多因素Logistic回歸分析臨床特征，以確定與轉化手術相關的預后因素。單因素分析顯示，ECOG評分（P=0.024）及BCLC分期（P=0.011）是轉化手術的預后因素。受樣本量限制，多因素回歸分析顯示ECOG評分及BCLC分期是轉化手術的兩個獨立危險因素（表1）。

表1. 轉化手術預后因素的單因素與多因素分析1

安全性結果

62例患者均出現治療相關不良事件。最常見的治療相關不良事件為轉氨酶升高（56.4%，35/62）、惡心嘔吐（43.5%，27/62）、血小板減少（37.1%，23/62）、腹痛（33.9%，21/62）及發熱（33.9%，21/62）。62例患者中，16例（25.8%）出現3-4級不良事件，無5級不良事件報告。

研究討論

在多灶性肝癌（尤其是腫瘤分布于肝臟不同葉段）的治療中，HAIC與TACE具有互補優勢。對于腫瘤血供來源于多支血管的患者，可采用TACE栓塞非主要供血動脈，HAIC靶向灌注主要供血動脈；對于血供極其豐富的腫瘤，可先采用TACE進行部分栓塞，再行HAIC以實現不完全去血管化；此外，若多次HAIC治療后仍有活性腫瘤組織，聯合TACE進一步栓塞可能獲益。

近年來，多種新型系統治療方案應用于中晚期HCC，其中TKIs及ICIs是典型的治療方案。TKIs單藥治療中晚期肝細胞癌的臨床療效有限，ICIs單藥治療中晚期HCC的ORR為 14.7%-18%。盡管上述結果令人鼓舞，但仍無法滿足臨床需求，因此聯合治療策略應運而生。目前報道的HAIC聯合TKIs及免疫治療的三聯療法ORR可高達57.2%，在轉化治療中展現出良好前景。TACE序貫HAIC聯合TKIs被認為是不可切除HCC耐受性良好且前景廣闊的三聯療法，ORR可達56.1%。

本研究利用真實世界數據，評估了TACE-HAIC聯合PD-1抑制劑及TKIs治療原發性不可切除HCC的有效性與安全性，有助于明確四聯療法與患者預后的因果關系。本研究中，接受四聯療法患者的ORR及DCR分別為67.7%及90.3%，轉化手術率為27.4%。高腫瘤負荷患者經聯合治療后腫瘤退縮率較高，且成功轉化手術對患者預后具有保護作用。與TACE序貫HAIC聯合TKIs或HAIC-TKI免疫治療相比，TACE-HAIC聯合PD-1抑制劑及TKIs治療具有更高的DCR及轉化切除率。

但需注意的是，本研究納入了合并Vp3或Vp4級門靜脈癌栓的特定不可切除HCC亞組患者，該人群預后較差且治療選擇有限，納入這些通常對標準治療應答較差的晚期患者可能影響了整體的OS結果。

研究結論

TKIs、PD-1抑制劑聯合TACE-HAIC的四聯治療方案，是不可切除HCC患者中一種有效且耐受性良好的治療選擇，接受聯合治療后行手術的患者可能獲得生存獲益。

參考文獻

Pang B, et al.Real-world efficacy and safety of TACE-HAIC combined with TKIs and PD-1 inhibitors in initially unresectable hepatocellular carcinoma. Int Immunopharmacol. 2024 Aug 20;137:112492.

審批編號：CN-186602

有效期至：2027-06-29

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審校：Arrival

排版：Liberos

執行：Atai

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