Nat Commun丨腦-骨軸：為何骨折恢復速度不一樣？王永杰/李偉栩團隊揭示DG-RSGc 環路加速骨折修復新機制

骨折病人有的幾個月就恢復如初，有的卻遲遲不愈合。除了年齡、營養、損傷程度，還有沒有其他因素在影響骨折愈合速度？

臨床上還觀察到，合并創傷性腦損傷的骨折患者，骨痂生成更多、骨折愈合速度顯著快于單純骨折人群。這提示大腦可能通過某種機制遠程調控骨骼修復，但這條腦-骨通路一直不清楚。

2026年7月10日，杭州師范大學藥學院王永杰、浙江大學醫學院附屬第二醫院骨科李偉栩團隊在《Nature Communications》上發表研究“A circuit linking dentate gyrus and retrosplenial granular cortex regulates fracture healing in male mice”。

本研鑒定出一條連接海馬齒狀回（DG）與壓后顆粒皮層（RSGc）的神經環路，其活性降低可升高循環神經肽 Y（NPY），誘導骨折部位巨噬細胞表達 IDO1、增加 L - 犬尿氨酸生成，最終促進成骨分化、加速骨折愈合，為解釋腦外傷加速骨修復的臨床現象提供了環路與分子層面的機制依據。

骨折損傷激活 DG 與 RSGc 腦區，鑒定候選神經環路

研究首先在股骨骨折與脛骨近端缺損（PTD）兩種小鼠骨損傷模型中，采用FosTRAP2 活性依賴神經元標記技術，捕捉骨折愈合過程中被激活的腦區。

結果顯示， DG與 RSGc腦區的神經元活躍度顯著上升，且激活的神經元以 CaMKIIα 陽性的興奮性神經元為主。隨后通過病毒示蹤證實， DG 與 RSGc 都屬于和骨骼相連的中樞神經網絡；DG 的興奮性神經元直接投射到 RSGc，為后續功能驗證提供了解剖學基礎。

因此，骨折激活DG和RSGc興奮性神經元，且DG→RSGc存在直接投射。

雙向操控驗證 DG-RSGc 環路對骨折愈合的調控作用

研究采用化學遺傳學（DREADD）技術分別對 DG 和 RSGc 的興奮性神經元進行雙向操控。

結果顯示，抑制 DG 或 RSGc 的興奮性神經元，能顯著加快脛骨缺損的愈合速度，骨體積分數、骨小梁厚度等成骨指標均明顯提升；反之，激活這兩個腦區的神經元則會延遲骨折愈合。抑制 DG 到 RSGc 的神經通路，骨折愈合加速；同時激活 RSGc 可以抵消 DG 抑制帶來的促愈合效果，進一步證明 DG 對骨愈合的調控依賴于下游 RSGc 的活性。此外，抑制經典的 DG 下游腦區 CA3 并不能復制促愈合效果，排除了海馬常規通路的介導作用。

因此，DG-RSGc環路活性與骨折愈合速度負相關，抑制環路加速愈合，激活延遲愈合。

大腦環路的信號，是怎么傳到骨骼的？

為找到大腦環路影響骨骼的中間介質，研究對 DG 抑制后的小鼠血清進行非靶向血清代謝組學分析。

結果顯示，色氨酸代謝通路顯著改變，其中 L - 犬尿氨酸的含量明顯升高。細胞實驗證實，L - 犬尿氨酸可以直接促進骨髓間充質干細胞向成骨細胞分化；在體補充 L - 犬尿氨酸，能部分逆轉 DG 神經元激活導致的骨折愈合延遲。 進一步研究發現，DG 環路抑制會升高循環與骨髓中的神經肽 Y（NPY）。

NPY 可通過 Y1 受體誘導骨折部位的巨噬細胞表達 IDO1，從而提升局部 L - 犬尿氨酸水平。抑制 IDO1 或阻斷 NPY Y1 受體，都會削弱 DG 抑制的促愈合作用；而在阻斷 Y1 受體的同時補充 L - 犬尿氨酸，能部分恢復愈合效果。 最后，研究在控制性皮層撞擊（CCI）腦外傷模型中也觀察到一致現象，即腦外傷小鼠骨折愈合加快，同時血清與骨髓中 NPY、L - 犬尿氨酸水平升。

因此，環路活性降低通過NPY-IDO1-L-犬尿氨酸軸促進成骨，這是腦-骨調控的核心外周通路。

全文總結

綜上，本研究從臨床觀察出發，系統鑒定了DG-RSGc這一調控骨折愈合的海馬 - 皮層神經模塊，闡明了中樞環路活性降低→外周 NPY 升高→巨噬細胞 IDO1 上調→L - 犬尿氨酸積累→促進成骨分化的完整調控鏈條，既為腦 - 骨交互的機制研究補充了新的環路證據，也為骨折愈合障礙的臨床干預提供了外周可及的分子靶點。

小編寄語：

骨折愈合的速度，不只是由年齡、營養、損傷程度決定的，大腦海馬-皮層環路的活性，也在通過NPY-IDO1-L-犬尿氨酸環路調控骨骼修復的節奏。

大腦環路活性降低，骨折反而好得更快，這也許解釋了為什么腦外傷患者骨折愈合更快。而靶向NPY-Y1受體或IDO1，可能為骨折愈合障礙的患者提供一種全新的、不依賴生長因子的促愈合策略。

https://doi.org/10.1038/s41467-026-75340-x

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