從“雙艾”組合三戰FDA，讀懂創新藥出海的關鍵信號

氨基觀察-創新藥組原創出品

作者 | 蔡九

7月10日，恒瑞醫藥發布公告，其核心肝癌一線療法“雙艾”組合（卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼）針對不可切除/轉移性肝細胞癌的生物制品上市許可申請（BLA），再度收到FDA第三封完整回復信CRL。

三次申報、三次碰壁。

這套方案早已在國內獲批，臨床數據也創下晚期肝癌一線23.8個月中位總生存期的亮眼紀錄，是國產肝癌靶向免疫聯合方案中的標準方案。此番連續闖關失利，業內難免唏噓。

但放在恒瑞，乃至中國創新藥全球化布局的坐標系里，“雙艾”FDA闖關的成敗，早已不是成色的定義。

對恒瑞自身而言，從全球多中心臨床搭建到海外商業化團隊、全球BD團隊鋪設，恒瑞整套全球化產業體系正逐漸成型，出海不再單靠一款單品攻堅。三次申報積累下的監管溝通、海外臨床設計、FDA審批邏輯認知，都是后續管線出海實打實的試錯經驗；

放大到整個中國創新藥行業，“雙艾”三戰FDA的全過程，更是為所有計劃進軍美國市場的國產創新療法完整展示：在歐美嚴苛藥審標準下，國產新藥出海必須補齊哪些功課。

單品闖關失利只是短期結果，整條賽道的出海方法論，正在一次次碰壁中逐步成型。

PD-1生產場地整改通關，卻意外再收CRL

業內復盤恒瑞“雙艾”三收CRL的全過程，能讀出極具行業參考價值的信號。

持續三年的三輪審批阻礙中，FDA自始至終沒有對這套組合23.8個月中位總生存期的臨床數據提出質疑，療效、安全性均不存在硬傷，產品本身的臨床競爭力已經通過海外標準檢驗。可即便手握亮眼臨床結果，申報依舊三度受阻，背后的監管邏輯值得拆解。

完整申報脈絡始于2023年，恒瑞正式向FDA遞交“雙艾”肝細胞癌一線BLA，海外闖關的坎坷之路自此開啟。

2024年5月，第一封CRL下發，兩大阻礙因素直指卡瑞利珠單抗生產場地缺陷，疊加多國出行限制，海外臨床中心核查無法全部完成；

2025年3月，二次申報再次收到回復信，FDA仍針對PD-1生產場地現場檢查提出補充整改要求。

據了解，前兩次檢查中發現的PD-1生產場地全部問題，恒瑞均完成整改并得到FDA認可。本以為掃清最大生產障礙后申報能穩步推進，質控卡點卻轉移至另一款藥物阿帕替尼的相關生產場地。

本次第三封CRL的核心癥結，來自2026年4月FDA對阿帕替尼相關生產場地開展常規cGMP監督檢查時提出的觀察項。極具反差的是，同一個生產場地2025年已順利通過歐盟官方GMP核查，一邊通關、一邊遇阻，直觀暴露出歐美兩套藥品監管體系的標準差異。

公開信息顯示，恒瑞已針對FDA的反饋意見制定改進措施，并定期與FDA溝通整改進展；同時持續聯動海外合作方Elevar Therapeutics，梳理后續申報計劃。

但這件事背后釋放的信號，確實值得業內重點關注。

不只是個例，FDA海外工廠監管全面收緊

“雙艾”接連踩線絕非個案，背后是FDA近兩年來監管尺度的系統性收緊。

2025年5月，FDA將無預警突擊飛檢全面覆蓋所有供貨美國的海外藥企、醫療器械及生物制劑工廠，徹底取消海外企業提前獲知檢查計劃的緩沖期。

監管執行力度肉眼可見的持續加碼。2025財年FDA海外突擊檢查達233次，同比激增45%；海外工廠整體核查通過率僅52%，近半數廠區查出數據完整性或cGMP方面的重大缺陷。

自2025年起，多家國內藥企接連收到FDA 483函與警告信。核查范圍覆蓋無菌控制、清潔驗證、工藝管控、數據溯源、偏差調查、設備管理等GMP全鏈條，審核顆粒度、系統性和檢查標準全面抬升，海外產線通關門檻大幅提高。

從更宏觀的視角來看，FDA監管趨嚴并非孤立事件。美國近年持續推動醫藥產業鏈本土回流，供應鏈安全上升至產業安全層面。

政策與產業邏輯雖需分開看待，FDA審批標準是否受美國高層政策影響尚無定論，但僅依靠亮眼臨床數據就能順利出海美國的時代，已然落幕。

不再只比拼臨床數據，出海新邏輯已到來

無論對行業還是恒瑞自身，“雙艾”組合都早已不再是出海敘事的核心焦點。在近幾年中國創新藥出海浪潮下，行業看點已經發生轉變。

單看恒瑞自身，“雙艾”組合出海與否早已不能作為評判其全球化能力的標尺。作為國內最早踐行國際化戰略的藥企之一，恒瑞的全球化棋局從來不是單一“押寶”，而是早就在研發布局、自主商業化以及外部合作等多條軌道上構筑了全體系矩陣。就在25年，恒瑞在全球生物醫藥創新的核心地區—美國波士頓建立了臨床研發與合作中心，也聘請了國際首席醫學官，積極推動海外自主開發與注冊。

而BD模式的不斷升級，也是恒瑞一直在嘗試多元化國際方式的體現。

近三年恒瑞落地13筆海外對外授權交易，潛在總交易金額突破400億美元，合作版圖從區域Biotech延伸至BMS、GSK、默沙東等全球頂級跨國藥企，搭建起License-out授權、合資新公司、全球戰略聯盟三條并行的出海路徑。

2026年5月，恒瑞與百時美施貴寶達成涵蓋13條管線的全球合作，潛在交易總額152億美元，雙方還將同步推進全球聯合商業化落地。這筆重磅合作的價值不止賬面現金流，更核心的是完成全產業鏈國際化能力打磨——從早期研發、全球多中心臨床設計，到海外注冊、商業化落地，完整搭建對標跨國藥企的全球運營體系。

但這不代表“雙艾”的進展失去參考意義。

某種意義上，“雙艾”美國申報全程，是恒瑞完成的一輪海外監管全真模擬。連續三輪CRL積累的產線質控、FDA溝通、海外注冊整改經驗，將直接復用至后續所有管線出海項目。

恒瑞作為國內創新藥龍頭，在出海進程中也需要耗費時間打磨體系，以持續適配不同海外國家、地區差異化審批規則，這一經歷無疑為行業提供重要參考：全球化，從來不只是臨床數據單一維度的對抗，而是研發、全球注冊、生產質量體系、供應鏈、海外商業化運營的綜合體系競爭。甚至，不同市場之間，合規標準、監管邏輯、落地運營要求也存在顯著差異，企業必須因地制宜搭建適配體系。誰能更快完成這一適配過程，誰才真正擁有談及全球化的底氣。