北京
轉移是乳腺癌相關死亡的主要原因
當癌細胞離開乳腺原發灶
通過血流在肺部“強行著陸”時
迎接它們的不是溫床
而是充滿氧化應激、免疫壓力和營養劇變的嚴酷新環境
近日，發表在國際權威期刊Cancer Research上的一項重磅成果顯示：乳腺癌肺轉移細胞為了在肺里站穩腳跟，產生了極強的“胱氨酸成癮”。
而針對這一代謝軟肋聯合局部放療，成功給轉移癌細胞帶來了毀滅性打擊。
致命的“生存游戲”
轉移細胞的抗氧化盾牌
癌細胞在轉移的“長途旅行”中，必須時刻面對超載的活性氧（ROS）壓力。想要活下來，它們就必須升級自己的抗氧化防御系統。
這里的主角是谷胱甘肽（GSH）——細胞內最重要的抗氧化分子。
GSH就像是癌細胞的清除劑，源源不斷地消滅ROS，維持細胞內的氧化還原平衡。
延伸閱讀：GSH的原材料危機GSH由谷氨酸、甘氨酸和半胱氨酸組成。其中，半胱氨酸（Cysteine）往往是限制整體合成速度的“短缺原料”。
細胞想要獲得半胱氨酸，通常有兩條路。
外源攝取（外購）
從細胞外攝取胱氨酸（Cystine），進到細胞后再還原成半胱氨酸；
內源合成（自產）
利用蛋氨酸（Methionine）與絲氨酸作為原料，通過轉硫途徑（Transsulfuration pathway）自己合成。
撕下偽裝
肺轉移灶現出“胱氨酸成癮”原形
為了摸清乳腺癌肺轉移細胞的代謝底牌，研究團隊建立了驅動型小鼠乳腺癌肺轉移模型。
通過對比乳腺原發腫瘤和肺轉移灶的代謝特征，他們發現了巨大的差異。
空間質譜成像技術清晰地顯示：與原發灶相比，肺轉移灶中的還原型GSH顯著升高，GSH/GSSG比值也更高。
那么，這些急需的半胱氨酸到底是從哪條路來的？
研究人員通過同位素追蹤實驗（分別輸入標記的胱氨酸和蛋氨酸/絲氨酸）揭穿了轉移細胞的秘密。
外購極度活躍
肺轉移灶和高轉移性腫瘤表現出了對外源性胱氨酸更強烈依賴。
自產能力廢棄
經由內源轉硫途徑貢獻給GSH的比例非常低，在轉移能力更強的細胞中甚至進一步下降。
為什么轉移細胞的“自產”能力廢棄了？
機制研究顯示，在高轉移性細胞中，轉硫途徑的關鍵限速酶——胱硫醚β-合成酶（CBS）的mRNA和蛋白水平都大幅下調了。
這意味著，轉移細胞為了精簡裝備，自廢了合成武功，把自己逼成了只能依賴外源胱氨酸輸入的“偏科生”。
一旦在培養基中去除胱氨酸和半胱氨酸，高轉移性細胞的增殖立刻遭受毀滅性打擊，ROS和脂質過氧化暴增，引發細胞大量死亡。
飲食限制沒用？
“降解酶+放療”才是正確打開方式
既然抓住了轉移細胞“胱氨酸成癮”的軟肋，能不能通過“餓死”它們來治療呢？
研究人員首先嘗試了無胱氨酸/半胱氨酸飲食，結果卻令人失望：小鼠血液中的胱氨酸水平并沒有下降，肺轉移負擔也沒減輕。
????重要提醒！！
肝臟等外周組織具有強大的代償合成能力。因此，絕不能將研究結論簡單理解為“患者可以通過節食或挑食來抗轉移”。
飲食限制走不通，只能直接上“生化武器”。
研究人員使用了一種工程化氨基酸降解酶——cyst(e)inase，它可以直接降解血液中的游離半胱氨酸和胱氨酸。
實驗顯示，cyst(e)inase確實成功把小鼠血清里的原料水平拉低了。但尷尬的是，單藥治療依然無法撼動肺轉移灶——這群狡猾的癌細胞還在苦苦支撐。
于是，研究團隊祭出了“大招”：聯合局部放療。
放療會瞬間在組織中激發出海量的ROS。
對于本來就極度依賴GSH來吊著一口氣的肺轉移細胞來說，放療直接把它們的抗氧化系統逼到了極限，此時再配合cyst(e)inase切斷其胱氨酸的補給線，攻防瞬間失衡！
在小鼠體內實驗中，肺部靶向4Gy局灶照射聯合cyst(e)inase治療，展現出了極為顯著的協同抗轉移效果，小鼠的肺轉移負擔大幅下降。
并且，由于這種成癮性主要存在于轉移灶中，該組合對原發乳腺腫瘤影響不大，小鼠整體耐受性良好，未見明顯不良反應。
這項研究精妙地將乳腺癌肺轉移細胞的抗氧化需求，鎖定在了一個可干預的代謝弱點上——轉硫途徑受阻導致的胱氨酸成癮。
雖然單藥抑制這個靶點不足以讓腫瘤崩潰，但“放療制造額外壓力+代謝藥物切斷后勤”的組合拳，為臨床上乳腺癌肺轉移的“代謝干預+局部治療”提供了一條極具前景的新思路。
本文科普內容整理，僅供科普參考
不作為具體診療建議。
作者 | 解陽楊
責編 | 孟楚賢
審核 | 王怡霄
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