上海
撰文丨王聰
編輯丨王多魚
排版丨水成文
針對涉及少突膠質細胞或星形膠質細胞的神經系統疾病，若能將病毒載體（尤其是 AAV 載體）選擇性地遞送至它們共同的前體細胞——膠質前體細胞（GPC），將大有裨益。
2026 年 7 月 8 日，羅切斯特大學醫學中心的研究人員在Nature Biotechnology期刊發表了題為：Efficient targeting of human glial progenitor cells in vivo with engineered AAV vectors and glymphatic delivery 的研究論文。
該研究利用工程化AAV載體和類淋巴系統遞送，實現體內高效靶向人類膠質前體細胞（hGPC）。
多種神經系統疾病均以腦白質萎縮和退化為特征，表現為少突膠質細胞丟失和脫髓鞘，但缺乏適應性或代償性的再髓鞘化。在包括進行性多發性硬化癥（PMS）、亨廷頓病（HD）、青少年期精神分裂癥以及腦癱相關的室管膜下白質軟化癥等在內的多種疾病中，盡管腦實質內仍存在膠質前體細胞（GPC）的儲備，髓鞘形成障礙仍持續發展。這些 GPC 通常也被稱為少突膠質細胞前體細胞，其在人類體內可能分化為星形膠質細胞或少突膠質細胞，在上述疾病背景下，它們似乎喪失了分裂和分化的潛能。這種現象可能源于分裂耗竭，例如在進行性多發性硬化癥和老年晚期中所見；也可能由細胞內在成熟通路缺陷所致，例如在帕金森病和精神分裂癥中所見。
為了靶向這些細胞進行治療干預，需要能夠將遺傳物質遞送至這些細胞（無論是否同時靶向神經元），并僅作用于中樞神經系統（CNS），而幾乎不引起全身性轉導的遞送載體。
腺相關病毒（AAV）載體是目前臨床試驗和基因治療中最廣泛使用的病毒載體，能夠實現治療性的轉基因在目標細胞類型中的穩定表達。天然的 AAV 血清型可感染多種不同的細胞類型，這可能導致非預期的脫靶效應和毒性。為解決這一問題，研究人員已開發出多種策略，用于進化出具有血清型特異性結合域的 AAV 載體，以靶向預先定義的目標細胞類型。但目前尚無研究專注于在體內靶向人類膠質細胞，也沒有報道顯示能有效靶向膠質前體細胞（GPC）的 AAV 載體。
在這項最新研究中，研究團隊篩選出了對人類膠質前體細胞（GPC）具有趨向性的腺相關病毒（AAV）衣殼，并證明通過大腦特有的廢物清除網絡——類淋巴系統（Glymphatic System） ，可高效且廣泛地將改造后的 AAV 遞送至小鼠全腦。
研究團隊在移植了表達 PDGFRA 驅動 Cre 重組酶的人源 GPC（hGPC）的嵌合小鼠模型中，對一系列衣殼修飾并帶有重組報告系統的 AAV 文庫進行體內篩選，鑒定出一組 20 組不同的基于 AAV5 的衣殼變異體——CM1–CM20，其可在體內優先感染 hGPC 及其分化產生的星形膠質細胞和少突膠質細胞，同時幾乎不引起全身性感染。其中，CM1 顯著傾向于感染 hGPC 和少突膠質細胞，而 CM6 則特別偏好星形膠質細胞。
衣殼進化后的 AAV5 CM1 和 CM6 在體內可轉導不同的人類膠質細胞表型
為最大化這些 AAV 載體在大腦內的分布，同時最小化給藥劑量及腦外擴散，研究團隊采用腦室內注射聯合全身高滲處理的方法，以增強類淋巴系統的大腦內通透性。該方法繞過血腦屏障，直接將 AAV 遞送至腦實質。
總的來說，該研究表明，對衣殼進行改造的 AAV5 載體可通過類淋巴系統遞送，能夠在整個成年小鼠大腦中高效地將外源基因遞送人類膠質細胞，且脫靶轉導極少。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41587-026-03185-2
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