肝移植術后免疫損傷怎么防？從機制到用藥，一文讀懂最新策略

原文發表于《科技導報》2026 年第11期《肝移植免疫損傷防治新策略》

肝移植是各種終末期肝病的唯一有效治療手段，但肝移植術后免疫損傷仍嚴重影響患者預后。《科技導報》邀請重慶醫科大學附屬第一醫院肝膽外科劉彥堯團隊撰寫文章，以肝移植后肝實質細胞和非實質細胞功能變化為切入點，總結并闡明肝移植術后免疫損傷的潛在分子機制，并系統梳理肝移植免疫損傷防治最新進展。聚焦新興防治策略及其臨床應用前景，對人工智能和大數據技術在肝移植免疫損傷的預測、治療和管理作出展望，以期為相關基礎研究和臨床應用提供參考。

肝移植是各種終末期肝病的唯一有效治療手段。盡管肝移植手術趨于成熟，移植患者圍手術期管理逐漸完善，但與免疫系統狀態密切相關的術后并發癥仍是影響患者長期生存的關鍵因素。這既包括由免疫系統過度激活或識別介導的移植物組織損傷，如急性排斥反應（AR）、慢性排斥反應（CR）、肝缺血再灌注損傷（HIRI）中的免疫炎癥反應，也包括因長期免疫抑制導致免疫防御功能缺失而引發的機會性感染。雖然目前對肝移植免疫損傷的研究已經取得一定進展，但其具體機制尚不清楚。因此，探究新型免疫損傷防治策略已成為當務之急。

01

急性排斥反應

肝移植后AR是指受體免疫系統對同種異體移植肝臟進行免疫識別，進而通過細胞免疫和體液免疫應答介導移植物組織損傷及功能障礙的病理生理過程。

既往研究指出，T淋巴細胞是AR的核心效應細胞和調節細胞，其中Th17細胞不僅可以促進同種異體移植物排斥反應，還可以激活Th1、Th2和CD8+T細胞等來加重炎癥反應。調節性T細胞（Treg）是一組抑制免疫反應并維持免疫穩態和自我耐受性的T細胞，Th17與Treg分化之間存在動態平衡。調節性B細胞（Breg）與Treg細胞發揮著類似的作用，南京醫科大學附屬第一醫院的團隊研究發現，肝移植術后發生AR的患者中，循環血流中的記憶型Breg細胞比例顯著下降，且免疫抑制功能受到損害。肝巨噬細胞（KCs）是固有免疫的關鍵效應細胞，在AR的發生發展中扮演既促炎又抑炎的雙重角色。因此，促進KCs向M2型轉化是減輕AR的有效干預策略。樹突狀細胞（DCs）是最重要的專職抗原呈遞細胞，在啟動和調節適應性免疫應答中發揮核心作用。

AR的精確治療旨在通過個體化的治療方案，在有效控制排斥反應的同時，最大限度地減少免疫抑制劑的相關副作用，提高移植物和患者的長期存活率，目前的有效手段包括研發新型免疫抑制藥物、優化藥物聯合應用方案和研發精準的AR預測模型。JAK激酶是多種細胞因子和生長因子受體下游信號轉導通路的關鍵組成部分，參與免疫細胞的活化和功能調節。在實體器官移植領域，JAK抑制劑已顯示出改善移植物功能、降低AR發生率及嚴重程度、下調促炎細胞因子和黏附分子表達以及減少氧化應激的潛力。然而，JAK抑制劑在肝移植AR防治中的大型臨床試驗數據尚有限，其遠期療效和安全性仍需進一步評估。鞘氨醇?1?磷酸受體（S1P）調節劑及其受體在淋巴細胞遷移、活化和存活中發揮重要作用。這類藥物已在大鼠心臟移植模型中顯示出了預防排斥反應的潛力，將其運用于肝移植領域，可能是緩解AR的一個重要策略。為了在有效預防AR的同時減少單一藥物大劑量使用帶來的毒副作用，聯合免疫抑制治療是目前臨床的標準策略。

傳統的AR診斷主要依賴于肝功能生化指標監測和有創的肝活檢病理學檢查，后者仍是診斷移植術后AR的金標準，但存在取樣誤差、操作風險和評估滯后性等問題。因此，開發無創、高靈敏度、高特異性的新型生物標志物，用于AR的預測、早期診斷和免疫狀態監測，對實現個體化精準治療至關重要。匹茲堡大學肝移植研究中心開發了一種基于外周血基因表達的生物標志物（包括36種基因探針模型），實現了區分AR與其他原因導致的肝功能異常，并能在AR相關的移植物損傷發生前檢測到早期信號，有望實現AR的早期診斷。Muthukumar等發現一個包含9個miRNAs的組合能夠診斷AR，其中miR?210和miR?34a的組合模型能正確區分所有活檢樣本。這些新型藥物干預靶點和預測靶標的探索和臨床驗證，將有助于實現AR的早期預警、精準診斷和個體化治療，從而改善肝移植患者的預后。然而，大部分相關內容仍處于臨床前研究階段，其臨床應用的安全性、可靠性和成本效益仍需大規模、多中心的臨床試驗進行驗證。

02

缺血再灌注損傷

肝移植HIRI是指供肝在肝移植過程中經歷缺血缺氧后恢復血流時所發生的損傷，通常包含缺血損傷和再灌注損傷2個階段。HIRI包含了鈣超載、氧化應激損傷、酸中毒、補體激活等復雜病理過程，肝細胞、肝竇內皮細胞（LSECs）以及部分免疫細胞都在HIRI的發生和發展中扮演了關鍵角色（圖1）。肝細胞作為肝臟主要代謝樞紐，參與糖、脂肪和蛋白質代謝，對缺血缺氧高度敏感，是HIRI影響的關鍵靶細胞之一。缺血期，肝細胞線粒體功能障礙導致細胞能量代謝紊亂，當再灌注時線粒體呼吸鏈功能障礙誘導活性氧（ROS）大量產生并引發氧化應激損傷。因此，減少氧化應激和改善線粒體功能障礙是改善肝移植后HIRI的關鍵策略之一。

HIRI過程中，肝細胞可發生多種形式的死亡，包括壞死、凋亡、壞死性凋亡、焦亡和鐵死亡等。鐵死亡是移植物中顯著存在的程序性細胞死亡形式，近年來逐漸成為研究熱點。中山大學附屬第三醫院團隊研究發現高齡供肝在HIRI中表現出更為嚴重的損傷，其機制主要與FTO基因過表達相關。煙酰胺單核苷酸可以上調FTO的去甲基化活性，通過ACSL4/TFRC通路進一步抑制鐵死亡以減輕高齡供肝HIRI。花生四烯酸15?脂氧合酶?1（ALOX15）和誘導型一氧化氮合酶（iNOS）近期被發現是干預肝移植引發HIRI的潛在靶點，黃芩素可能通過調節ALOX15和iNOS介導的鐵死亡，在HIRI中發揮保護作用。二甲雙胍可通過重塑腸道菌群豐度調控γ?氨基丁酸代謝抑制鐵死亡從而緩解HIRI。Lachnospiraceae?bacterium菌衍生的丙酮酸能抑制FOXO3和ALOX15的表達，從而減少正常和脂肪供肝的炎癥和鐵死亡，這揭示了腸道菌群與鐵死亡的潛在關聯。

LSECs是構成肝血竇內壁的特殊內皮細胞，具有獨特的窗孔結構，在維持肝臟微循環、物質交換、免疫調節和清除血液中大分子等方面發揮著關鍵作用。LSECs的修復對肝臟整體功能的恢復至關重要，研究表明，KCs通過VEGF?A/VEGFR1信號和EGF產生促進LSECs修復和血竇重建。因此，針對LSECs修復的信號通路是一種潛在的治療方法。DNase?1可以通過降解NETs的DNA骨架，進而減少NETs的生成，姜黃素與DNase?1聯合使用在減輕HIRI方面效果更顯著。肽酰精氨酸脫亞氨酶4（PAD4）是NETs形成過程中組蛋白瓜氨酸化和染色質去凝集所必需的酶，進而緩解HIRI。

圖1 肝缺血再灌注損傷的病理過程

供肝在獲取后至植入受體前，需要經過離體保存并完成轉運，傳統的保存方法是靜態冷藏（SCS），低溫可以降低供肝內肝細胞代謝率，減輕肝損傷。然而供肝在低溫冷藏過程中肝細胞損傷難以避免，且SCS無法對供肝功能進行評估和修復。為克服SCS的局限，機械灌注（MP）技術應運而生，它通過持續的脈動或非脈動灌注來模擬生理環境。目前主流的MP策略主要包括低溫和常溫2大類。低溫氧合機械灌注（HOPE）及雙低溫氧合灌注（DHOPE）是指在低溫（通常4~12℃）條件下，通過門靜脈或/和肝動脈灌注富氧保存液，從而保護供肝功能。常溫機械灌注（NMP）是指在接近生理體溫（35~37℃）的條件下，使用基于血液或含氧載體的灌注液灌注供肝，以維持供肝的正常生理代謝功能。

基于NMP技術的進一步革新，催生了“無缺血肝移植”（IFLT）這一創新理念。旨在通過從供體器官獲取到受體植入全程維持器官血流灌注，最大限度避免缺血和再灌注損傷。盡管目前IFLT技術復雜且成本較高，IFLT仍代表了離體器官保存的未來發展方向之一，有望顯著改善移植預后，特別是對于DCD和脂肪變性等高缺血損傷易感性供肝而言，IFLT的應用優勢明顯。

除灌注技術的革新之外，器官保存液的改良也在不斷探索中。目前臨床常用的靜態冷保存液主要包括威斯康星大學保存液、組氨酸?色氨酸?酮戊二酸溶液（HTK液）和Celsior液等。HTK?N溶液是HTK溶液的改良版，旨在抑制羥自由基生成、改善能量代謝、減輕細胞水腫。臨床前研究顯示，其在減輕供肝儲存的冷藏損傷方面明顯優于HTK，Ⅱ期臨床試驗已證實其在腎移植中的安全性和有效性，其在肝移植領域的應用價值仍有待進一步研究和臨床試驗。

上述這些新型器官保存技術，特別是MP，正在逐步改變肝移植的臨床實踐，有望顯著改善邊緣供肝的利用率和移植預后。

03

術后機會性感染

肝移植受者術后因長期、大劑量使用免疫抑制劑致機體免疫功能低下，極易并發各種機會性感染，嚴重影響患者預后。

對于因乙型肝炎病毒（HBV）相關肝病接受肝移植的患者，免疫抑制狀態下，潛伏的HBV可被再激活，可致移植肝再次發生肝炎、肝硬化甚至肝癌。有效的抗病毒預防方案，如核苷（酸）類似物（NAs）聯合或不聯合乙型肝炎免疫球蛋白（HBIG），是控制HBV復發的關鍵。

巨細胞病毒（CMV）感染是肝移植術后最常見的機會性病毒感染之一，可導致CMV病，并增加排斥反應、其他機會性感染和移植物失功的風險。目前，CMV的IgG血清學是移植前供受體篩查的標準方法。萊特莫韋是新型抗CMV藥物，相比于傳統藥物，其具有更好的安全性。

在肝移植領域，控制術后機會性感染的關鍵在于優化免疫抑制方案，實現“既有效預防排斥反應，又最大限度降低感染風險”的平衡。青海大學移植團隊開發了肝移植受者術后多重耐藥微生物感染的風險模型，有利于早期發現潛在危險進而實行精確免疫治療。

04

慢性排斥反應

肝移植CR是指以免疫介導的進行性膽管損傷和血管病變為主要特征的移植物損傷，最終導致膽管缺失和閉塞性動脈病，并由此引發膽汁淤積、肝纖維化、肝硬化及移植物功能衰竭。CR是肝移植術后遠期重要并發癥之一，CR進展到晚期常不可逆，再次肝移植是晚期CR的唯一有效的治療手段。近年來的研究指出，mTOR抑制劑（西羅莫司、依維莫司）除免疫抑制作用外，還具有抗肝纖維化和抗血管增生的潛力，有益于伴有供肝血管病變的CR防治。研究表明，mTOR抑制劑附加療法在T細胞介導的慢性排斥反應（TCMCR）治療中或具應用價值，值得進一步探索。

盡管CR的防治仍面臨挑戰，但隨著對其發病機制認識的不斷深入，以及新型免疫抑制劑、生物制劑、細胞治療和靶向藥物的研發，未來有望涌現出更有效的防治策略，以進一步改善肝移植患者的長期預后。

05

展望

肝移植免疫損傷的防治是提高移植長期存活率和改善患者生活質量的核心環節。未來，隨著基礎醫學、臨床醫學、生物技術以及信息科學的飛速發展，肝移植免疫損傷的防治策略將日趨精準化、個體化和智能化。

通過集成患者的生理參數、實驗室檢查結果、藥物使用情況、影像學資料以及可穿戴設備數據等多源信息，可以構建“智慧病房”監測系統。人工智能（AI）算法可以實時分析這些數據，動態評估患者的免疫狀態和移植物功能，從而早期預測肝移植免疫損傷（如AR、HIRI加重）的發生風險。AI還可以輔助臨床醫師根據患者個體反應及預測的排斥/感染風險，動態優化治療方案，實現肝移植患者術后免疫抑制劑的個體化應用。目前已有臨床試驗探索AI指導下的肝移植術后他克莫司的應用，并在改善藥物濃度達標率方面展現出治療潛力。整合基因組學、轉錄組學、蛋白質組學、代謝組學、微生物組學等多組學大數據，結合臨床表型數據，構建肝移植免疫損傷的綜合數據庫，AI算法也可用于分析此類高維復雜的多組學數據，以識別與特定免疫損傷類型（AR、CR和HIRI）相關的新型分子標志物、信號通路及潛在治療靶點。

06

結論

肝移植是終末期肝病和部分肝癌患者獲得長期生存的有效手段。然而，術后免疫損傷，包括AR、CR、HIRI以及免疫抑制相關的機會性感染（尤其是HBV復發），仍然是影響移植預后的主要挑戰。近年來，隨著對肝移植免疫損傷機制認識的不斷深化，其防治策略取得了顯著進展。在AR方面，針對不同免疫細胞亞群的治療新靶點研究方興未艾，有關新型免疫抑制劑和生物制劑的臨床試驗正在積極開展，基于組學和液體活檢的無創監測技術為早期診斷和個體化治療提供了可能。在HIRI方面，研究重點從關注的抗炎、抗氧化治療擴展到調控特定肝臟實質和非實質細胞，離體器官保存技術的革新特別是低溫/常溫機械灌注和無缺血移植理念的提出與實踐以及新型器官保存液的研發，為減輕HIRI、改善供肝質量帶來了希望。

在術后機會性感染的防治方面，尤其關注HBV復發和肝癌復發的問題。通過優化個體化免疫抑制方案進而實現精確治療，在抑制排斥的同時降低感染的風險。CR的機制復雜，涉及細胞和體液免疫的持續作用，導致膽管消失和閉塞性動脈病。目前治療手段有限，重點在于優化長期免疫抑制管理，并探索細胞治療等新型干預措施。展望未來，AI和大數據技術將在肝移植免疫損傷的預測、診斷、治療和管理中發揮日益重要的作用。隨著基礎研究的深入和臨床試驗的持續推進，肝移植免疫損傷的防治策略必將不斷完善，為更多肝移植患者帶來更長久、更高質量的生命。

本文作者：譚政立、劉強、劉彥堯

作者簡介：譚政立，重慶醫科大學附屬第一醫院肝膽外科，碩士研究生，研究方向為肝移植術后缺血再灌注損傷；劉彥堯（通信作者），重慶醫科大學附屬第一醫院肝膽外科，副研究員，研究方向為肝移植術后缺血再灌注損傷。

文章來 源 ： 譚政立, 劉強, 劉彥堯. 肝移植免疫損傷防治新策略[J]. 科技導報, 2026, 44(11): 33?41.

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