抑郁可致癌！中南大學湘雅二醫院等單位合作發文：肝癌治療潛在靶點

近日，中南大學湘雅二醫院/華中科技大學同濟醫學院研究團隊在期刊《Advanced Science》上發表了研究論文，題為“Psychological Stress Associated Bile Acid Reprogramming Promotes Hepatocellular Carcinoma Progression”，本研究通過整合三個前瞻性隊列，研究人員發現抑郁癥與肝細胞癌（HCC）風險增加相關。利用患者樣本、多組學分析以及社會孤立（SI）模型，研究人員鑒定出牛磺膽酸是心理應激相關HCC中顯著升高的關鍵代謝物。牛磺膽酸通過削弱CBX5與E3泛素連接酶的相互作用，穩定CBX5蛋白。CBX5與MYC協同激活PHGDH基因轉錄，從而降低鐵死亡敏感性并促進腫瘤生長。重要的是，臨床批準的（UDCA）可降低牛磺膽酸水平，并抑制社會孤立相關HCC模型中的腫瘤生長。綜上所述，這些發現揭示了抑郁癥通過膽汁酸代謝重編程促進HCC進展的分子機制，并確定了牛磺膽酸-CBX5-MYC-PHGDH軸為潛在的治療靶點。

抑郁癥對腫瘤生物學的調控作用及其在肝細胞癌進展中的未知影響

01

心理壓力，尤其是抑郁癥，已成為全身生理功能和疾病進展的重要調節因素。越來越多的證據表明，慢性情緒障礙可通過神經內分泌-免疫通路影響腫瘤生物學，但其對肝細胞癌（HCC）的影響仍不明確。

精神疾病和癌癥是全球疾病負擔的主要貢獻因素。抑郁癥與不良的癌癥結局相關，包括晚期診斷和總體生存率降低。這些觀察結果提示，抑郁癥可能在腫瘤進展中起著積極作用，而不僅僅是共病的表現。然而，這種關聯背后的機制仍不清楚。

BX5通過MYC上調HCC中的PHGDH

02

整合多組學分析發現，PHGDH是受SI、CBX5和牛磺膽酸共同調控的下游效應分子。PHGDH的表達水平升高，并與CBX5水平呈正相關。過表達PHGDH部分挽救了CBX5敲低對肝細胞癌生長的抑制作用。CBX5的抑制增強了鐵死亡，CBX5通過PHGDH部分抑制鐵死亡。研究人員研究了 CBX5 是否通過一種非經典機制激活 PHGDH。

整合肝癌公共H3K9me2/3 ChIP-seq數據發現，CBX5與H3K9me2/3結合區域僅有部分重疊，非重疊區域主要位于啟動子區，提示存在非經典調控機制。基序分析顯示，轉錄因子如ZKSCAN1和MYC富集。蛋白質對接和鄰近連接實驗進一步證實了CBX5與MYC之間的相互作用。ATAC-seq分析表明，CBX5敲低并未促進PHGDH啟動子區域的染色質可及性。由于MYC結合位點與CBX5結合區域重疊，研究人員檢測了對MYC的依賴性，發現CBX5以MYC依賴的方式調控PHGDH的轉錄。這些數據表明，CBX5可通過與MYC協同作用來促進PHGDH的表達。

在人肝細胞癌（HCC）組織中，患有抑郁癥的患者其CBX5和PHGDH表達水平更高，并且兩者呈正相關。

H-PROTAC 降低了 mRNA 和蛋白水平，在體外抑制了 HCC 細胞增殖并促進鐵死亡。在體內，H-PROTAC 抑制了 SI 小鼠中的腫瘤生長，并增強了埃拉司汀的抗腫瘤效果。單細胞 RNA 測序顯示，PROTAC 處理改變了 HCC 細胞中與脂肪酸代謝、氧化磷酸化、膽汁分泌以及 MYC 靶點相關的通路。最后，RT-qPCR 驗證了牛磺膽酸誘導的上調效應可通過敲低 CBX5 或 MYC 而被逆轉。

這些發現共同表明，牛磺膽酸通過抑制鐵死亡促進肝細胞癌的進展。

CBX5通過MYC上調HCC中的PHGDH

結論

03

通過整合三個基于人群的隊列研究、臨床樣本、代謝組學分析、轉錄組學和蛋白質組學分析以及社會孤立模型，研究人員發現抑郁癥與肝癌風險增加持續相關，且類似抑郁的應激可促進肝細胞癌在體內的生長。重要的是，實驗數據表明膽汁酸代謝重編程是心理應激與肝細胞癌進展之間的一種潛在機制聯系。

參考資料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.76416

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