雄激素已經(jīng)很低，前列腺癌為什么還會繼續(xù)進展？

前列腺癌開始內(nèi)分泌治療后，PSA 往往會明顯下降。可過了一段時間，有些患者的 PSA 又開始上升，影像上的病灶也可能增多。患者和家屬常會問：是不是身體對藥產(chǎn)生了抗體，藥從此不管用了？
通常不是這個原因。更接近真實情況的是，治療改變了腫瘤細胞的生存環(huán)境。
去勢抵抗不等于“激素無關(guān)”
內(nèi)分泌治療會把血液里的雄激素降到很低，或者阻斷雄激素受體，也就是 AR。大部分依賴雄激素的腫瘤細胞因此受到抑制，少數(shù)能夠適應這種環(huán)境的細胞卻可能存活下來。隨著時間推移，這些細胞逐漸成為腫瘤里的主要群體，疾病便可能進入去勢抵抗階段。
去勢抵抗的判斷不能只看一次 PSA 波動。醫(yī)生通常還要確認睪酮是否已經(jīng)達到去勢水平，并結(jié)合連續(xù) PSA 變化、影像和臨床癥狀。即使進入去勢抵抗階段，很多腫瘤仍然依賴 AR 信號，只是它們已經(jīng)能夠在雄激素很低的環(huán)境中重新接通信號。
這也是為什么進入去勢抵抗階段以后，ADT 通常仍會作為基礎(chǔ)治療繼續(xù)保留。后續(xù)治療是在低雄激素環(huán)境上增加新的治療手段，并非簡單地把原來的治療全部停掉。
癌細胞怎樣重新接通 AR 信號？
一種辦法是增加 AR 的數(shù)量。癌細胞可以復制更多 AR 基因，產(chǎn)生更多受體。原來細胞里只有少量接收器，現(xiàn)在接收器增加了，即使周圍只剩很少的雄激素，也可能維持部分信號。
另一種辦法是改變 AR 的結(jié)構(gòu)。某些 AR 突變會改變藥物結(jié)合的位置，使原本用于阻斷受體的藥物難以繼續(xù)發(fā)揮原來的作用。這里涉及特定藥物與特定突變的組合，不能理解成所有患者使用抗雄藥以后都會出現(xiàn)同樣的變化。
還有一種受到較多關(guān)注的機制是 AR-V7。它是一種缺少配體結(jié)合域的 AR 剪接變體。普通 AR 需要雄激素與受體結(jié)合后才能啟動，AR-V7 缺少藥物主要作用的結(jié)合部位，下游轉(zhuǎn)錄功能卻仍然可以保持活躍。
早期臨床研究發(fā)現(xiàn)，檢測到 AR-V7 的部分轉(zhuǎn)移性去勢抵抗患者，對恩扎盧胺或阿比特龍的應答較差。不過，AR-V7 的檢測方法、樣本質(zhì)量和臨床背景都會影響結(jié)果。一次檢測不能脫離其他信息，單獨替患者決定治療方案。
血液雄激素很低，不代表腫瘤內(nèi)部完全沒有
耐藥細胞還可能增加類固醇合成相關(guān)酶，在腫瘤局部利用膽固醇等原料合成少量雄激素。常規(guī)化驗測到的是血液中的睪酮，不能精確反映每個轉(zhuǎn)移灶內(nèi)部的局部環(huán)境。
這些改變常常同時存在。腫瘤內(nèi)部多產(chǎn)生一點雄激素，AR 數(shù)量再增加一些，受體結(jié)構(gòu)也發(fā)生變化，幾個看起來幅度不大的改變疊加起來，就可能讓整條信號通路重新運行。
有些腫瘤會繞開 AR
并不是所有耐藥都圍繞 AR 展開。糖皮質(zhì)激素受體 GR 與 AR 可以調(diào)控一部分相同的基因。在實驗模型中，AR 長期受到抑制后，GR 表達升高，可能接手部分原來由 AR 維持的功能。這屬于重要的機制研究，但不能據(jù)此自行停用或調(diào)整臨床使用的糖皮質(zhì)激素。
少數(shù)腫瘤還可能發(fā)生譜系改變，逐漸呈現(xiàn)神經(jīng)內(nèi)分泌樣特征。這時 AR 和 PSA 的表達都可能下降。如果病灶進展很快、出現(xiàn)內(nèi)臟轉(zhuǎn)移，或者 PSA 與腫瘤負荷明顯不匹配，醫(yī)生可能考慮重新取材活檢。影像和 PSA 只能提供線索，最終仍要結(jié)合病理判斷。
出現(xiàn)進展后，需要重新核對什么？
醫(yī)生會重新查看 PSA 的連續(xù)變化、睪酮水平、癥狀和影像，同時梳理患者以前使用過哪些藥、療效維持了多久。部分患者還需要進行腫瘤組織或循環(huán)腫瘤 DNA 檢測，尋找可能影響后續(xù)治療的分子改變。
化療、針對特定 DNA 修復缺陷的 PARP 抑制劑，以及符合條件時采用的放射性配體治療，都可能成為后續(xù)選擇。每種治療都有自己的適用人群，不能根據(jù)某一個耐藥機制自行對號入座。
去勢抵抗代表治療進入了新的階段，并不等于已經(jīng)沒有治療機會。它不能用“藥沒用了”概括，需要結(jié)合病程、影像和分子信息繼續(xù)分析。發(fā)現(xiàn) PSA 或影像進展后，比較穩(wěn)妥的做法是讓主治團隊重新評估，不自行停用 ADT，也不自行更換藥物。
主要參考文獻
1. Current therapy and drug resistance in metastatic castration-resistant prostate cancer. Drug Resistance Updates, 2023. PMID: 37068396.
2. Antonarakis et al. New England Journal of Medicine, 2014. PMID: 25184630.
3. Joseph et al. Cancer Discovery, 2013. PMID: 23779130.
4. Arora et al. Cell, 2013. PMID: 24315100.