“上午治癌多活一年”，中國一項頂刊研究被美知名專家推薦走紅后，撤稿了

2026年2月，《自然·醫學》（Nature Medicine）發表了一項來自中國湖南省腫瘤醫院的臨床試驗：210名晚期肺癌患者被隨機分為下午3點前和3點后兩組，接受同樣的免疫治療。論文報告稱3點前組的中位無進展生存期和總生存期都接近翻倍。論文發表當天，美國知名醫學專家埃里克·托波爾向超過70萬粉絲推薦了這項研究。

但幾天之內，研究者們在學術論壇和社交媒體上指出了這項研究的一連串異常：210名患者無一因副作用退出、生存曲線異常光滑、臨床試驗注冊信息有多次重大修改。17天后，期刊發布了編輯警告。6月24日，經過四個月調查，Nature Medicine正式撤回了這篇論文。

撤稿否定的是這項試驗的數據完整性，而非晝夜節律免疫學的整體理論。但它留下了一個更大的問題：為什么一項漏洞如此明顯的研究，能通過頂級期刊的同行評審？

撰文 | 木木

2026年2月2日，一篇論文在《自然·醫學》上線，立即就在全球生物醫學圈炸開了鍋。

當天中午，著名醫學專家、斯克里普斯研究所所長埃里克·托波爾（Eric Topol）在X平臺上向他的70多萬粉絲推薦了這項研究，稱其為“可能是迄今為止我們在醫學中看到的、關于治療時間重要性的最佳證據”。

6天后的超級碗賽事期間，資深生物科技投資人、電視主持人布拉德·隆卡爾（Brad Loncar）拿這項研究開了個玩笑，說愛國者隊遲緩的進攻“就像在下午3點以后做的免疫治療”。其出圈程度可見一斑。

讓所有人興奮的，是一個看似簡單得不可思議的發現。這項名為LungTIME-C01的隨機3期臨床試驗，在湖南省腫瘤醫院納入了210名晚期非小細胞肺癌患者，將他們隨機分入兩組：一組在下午3點之前接受PD-1免疫檢查點抑制劑聯合化療，另一組則在下午3點之后治療。使用的藥物是默沙東（Merck）的重磅藥物帕博利珠單抗（pembrolizumab，商品名Keytruda）或信達生物的信迪利單抗（sintilimab，商品名達伯舒）。

論文報告的結果驚人。3點前組的中位無進展生存期（PFS）為11.3個月，相比3點后組僅為5.7個月，整整翻了一倍。總生存期同樣如此：3點前組28.0個月，3點后組16.8個月。兩項指標的p值均低于0.001。

按照論文報告的數據，僅僅改變一天之中打針的時間，就能讓患者多活將近一年。這個效果的幅度，通常只有在對比“用藥”和“不用藥”時才能看到。

邁阿密大學西爾維斯特綜合癌癥中心的腫瘤科醫生吉爾伯托·洛佩斯（Gilberto Lopes）撰文指出，“這些數字，通常我們只在重磅新藥的對比試驗中才會看到，而不是治療時間決定。”而且，換個治療時間（上午打針還是下午打針）幾乎“不花一分錢”。

加州大學舊金山分校流行病學家阿尼爾·馬卡姆（Anil Makam）的評論是：如果這些效果是真的，“不據此改變臨床實踐就是瀆職”。

但17天后，Nature Medicine就給論文掛上了一則編輯警告。

4個月后，論文被正式撤回。

零退出的試驗

論文發表后的幾天里，PubPeer學術論壇和社交媒體上的研究者們開始逐一指出這篇論文中的異常。丹娜-法伯癌癥研究所的腫瘤科醫生保羅·塔蘭蒂諾（Paolo Tarantino）是最早公開發聲的質疑者之一。

最先被注意到的異常是：210名患者，沒有一人因為副作用退出治療。

在腫瘤臨床試驗中，這幾乎不可能。免疫檢查點抑制劑會引發各種免疫相關不良反應，從皮疹到肝炎到肺炎，嚴重者會危及生命。即使管理再積極，總有患者因為無法耐受而被迫停藥。據Science報道，這一零退出的記錄“在腫瘤學臨床試驗中極為罕見”。

對比一下就知道這有多不正常。同期在中國進行的另一項肺癌3期試驗，康方生物的Harmoni-6試驗，規模是LungTIME-C01的約2.5倍，使用的也是PD-1抑制劑聯合化療方案，其因不良反應導致的停藥率為4.5%。粗略參照，210人中按同比例約對應9例退出。

然后是無進展生存期（PFS）曲線的問題，它異常光滑。

在標準的3期臨床試驗中，患者的腫瘤評估遵循固定間隔。LungTIME-C01的方案是每兩個治療周期（即每42天）進行一次影像學檢查。因為患者只在這些固定時間點被評估，PFS曲線通常呈現階梯狀逐級下降，每到一個評估節點就會有一批患者被發現腫瘤進展，曲線掉一級。但這篇論文的PFS曲線，據Nature撤稿通知描述，“比同類大型3期試驗中常見的更為平滑”。作者承認，由于新冠疫情的影響，患者未能按固定日歷時間接受影像檢查，掃描時間被打散了，如果檢查不再集中在固定節點，進展事件就不會在同一時間被批量發現，曲線自然變得平滑。但Nature撤稿通知將這一解釋反過來列為疑點：未遵守標準RECIST評估時間規范，本身就是試驗質量的問題。

LungTIME-C01 論文中的 PFS 曲線。撤稿說明指出，該曲線比同類大型 3 期試驗中常見的曲線更為平滑。| 圖源：Nature Medicine

ClinicalTrials.gov上的試驗注冊記錄也暴露了更多問題。這項試驗在2022年啟動后，經歷了多次重大設計修改。據醫藥行業媒體Fierce Pharma報道，這些修改包括將研究類型在“介入性”和“觀察性”之間反復切換，更改了主要終點和次要終點指標，并且幾乎全面重寫了入組和排除標準。

LungTIME-C01 在 ClinicalTrials.gov 上的注冊歷史記錄。撤稿說明和媒體報道均指出，該試驗的注冊信息和研究設計在研究過程中出現多次重要變化。| 圖源：ClinicalTrials.gov

這些變動本身不一定違規，但賓夕法尼亞大學醫學中心的腫瘤科醫生查魯·阿加瓦爾（Charu Aggarwal）指出，它們“引入了關于偏倚和可解讀性的潛在擔憂”。

還有一個讓人無法忽視的細節，隨論文附帶的試驗方案補充材料上標注的日期是2022年1月2日，但文件中引用了多篇2022年、2023年和2024年才發表的文獻。一份寫于2022年初的方案，如何能穿越到一兩年后引用新發表的論文呢？

時鐘能治癌嗎？

在深入討論更多的疑點之前，有一個簡單的問題需要回答：為什么這個“聽上去像民間偏方”的結論，竟然讓那么多嚴肅的研究者認真對待？

其實，晝夜節律免疫學（circadian immunology）是一個真實存在的、有科學基礎的研究領域。越來越多的證據表明，免疫系統也有自己的“生物鐘”。2024年發表在《細胞》（Cell）上的研究顯示，免疫細胞的活性存在晝夜節律。簡單說，部分炎癥反應和細胞毒性應答在白天更強。

人體生物鐘示意圖。晝夜節律會影響睡眠、體溫、激素和免疫活動等多種生理過程。| 圖源：Wikipedia

基于這個原理，已有多項回顧性研究暗示治療時間可能與療效相關。

2026年3月發表在《血液》（Blood）雜志上的一項國際回顧性研究，涉及超過1000名復發或難治性大B細胞淋巴瘤患者，發現上午輸注CAR-T細胞療法與更高的一年無進展生存率相關（盡管總生存期沒有顯著差異）。

另一項來自美國希望之城國家醫療中心的研究，也在腎癌免疫治療中觀察到類似的趨勢。

LungTIME-C01之所以被寄予厚望，正是因為它是唯一一項前瞻性隨機對照試驗，在所有這些研究中證據等級最高的那一種。

但質疑者提出了一個根本性的生物學問題。

這類PD-1抗體在體內可持續數周，以該研究所使用的Keytruda為例，半衰期超過20天。注射后，藥物會在血液中持續存在，與免疫細胞上的PD-1受體結合。這不是阿司匹林或退燒藥，吃完幾個小時就代謝掉了。

腫瘤科醫生蘇曼塔·帕爾（Sumanta Pal）在STAT News的采訪中說，對于這類在體內持續存在數周的抗體，“沒有太多站得住腳的生物學假說”來解釋為什么早幾個小時注射就能讓療效翻倍。達特茅斯癌癥中心即將上任的主任羅伊·赫伯斯特（Roy Herbst）更直截了當：“這背后沒有任何合理的科學依據。”

還有一個容易被忽視的角度。即使回顧性數據顯示上午治療效果更好，也未必是時間本身在起作用。那些更健康、經濟條件更好的患者往往更容易拿到上午的號。而那些住得遠、經濟條件較差、需要花半天時間趕到醫院的患者，本身預后就可能更差，更可能被安排到下午。這種“誰能拿到上午號”的差異，恰恰是回顧性研究中最難排除的混雜因素之一。

撤稿，和撤稿之后

面對洶洶質疑，Nature Medicine在2月19日發布了編輯警告，告知讀者正在調查論文的多項疑點。此后，醫學專家托波爾也悄悄刪除了他的推薦推文。

6月24日，期刊正式發布了撤稿通知。

撤稿通知逐一列出了調查發現的問題，除了前述的PFS曲線異常、零退出和試驗注冊修改外，調查還爆出了更多問題：

比如，論文的試驗方案有中文和英文兩個版本。期刊要求對照后發現，中文原始方案與提交給同行評審的英文翻譯版之間存在不一致。作者方面將這些問題“主要歸因于行政錯誤，而非前瞻性記錄的修改”。

更不尋常的是，作者提供的源數據顯示，“幾乎所有患者的隨機分組都是在治療當天進行的”。這在臨床試驗中極為罕見，正規的隨機對照試驗通常要求在治療前就完成隨機分組，以降低選擇偏倚。

“鑒于所發現問題的數量和性質，編輯方對研究結果的完整性已不再抱有信心。”撤稿通知寫道。

該論文共有28位作者，來自中國和歐洲多家機構。其中17位同意撤稿，包括所有通訊作者。另外11位沒有回應期刊編輯關于撤稿的通信。

該試驗的通訊作者在聲明中表示，內部審查“確認了試驗執行和手稿準備的某些方面可能未達到在高影響力期刊發表的標準”，并對“給期刊和讀者造成的不便致歉”。不過，他并沒有解釋這些問題是如何產生的。

撤稿之后，這篇論文曾經試圖回答的科學問題并沒有消失。

2026年3月，在歐洲肺癌大會（ELCC）上，一個由歐洲研究者主導的團隊報告了一項分析：他們匯集了8項國際隨機試驗、超過3000名肺癌患者的數據，結論是治療時間“不太可能是療效的關鍵決定因素”。

2026年春季，在美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會上，另一項研究也未能在乳腺癌患者中發現上午治療與生存獲益之間的關聯。該研究的共同負責人、帕多瓦大學的瓦倫蒂娜·瓜爾涅里（Valentina Guarneri）團隊在給Science的郵件中寫道：“問題也許不是‘什么時間治療最好’，而是‘治療時間究竟對哪些人重要，如果真的存在這樣的人的話？’”

目前仍有多項前瞻性研究在探索這些問題，但一個微妙的悖論仍然存在。

2026年5月發表在 JAMA Network Open 上的一項系統綜述與薈萃分析納入了29項研究，仍然發現以回顧性研究為主的證據中，早時段治療與更好的療效之間存在關聯。問題是：這29項研究中唯一一項前瞻性隨機對照試驗，也就是證據等級最高的那個，正是剛剛被撤回的LungTIME-C01。

圖源：JAMA Network Open

撤稿否定的是這項具體試驗的數據完整性，不是晝夜節律影響免疫治療的整體理論。時間生物學仍然是一個值得嚴肅研究的領域。但目前，唯一試圖用最高標準證據來驗證這一假說的前瞻性試驗，已經不再可信。

腫瘤科醫生塔蘭蒂諾在給Science的郵件中寫道，這次撤稿應當促使人們對同行評審的現狀進行“更廣泛的反思”。在當前的學術出版體系中，審稿人沒有報酬，卻面對著持續增長的投稿量。塔蘭蒂諾認為，期刊需要改進評審流程，尤其是對于“可能影響患者照護的高影響力臨床研究”。

他的呼吁指向一個具體的教訓：LungTIME-C01的幾乎每一個漏洞，零退出、ClinicalTrials.gov的修改記錄、時間穿越的方案日期，在論文發表后幾天內就被社交媒體上的研究者們識別出來了。但在此之前，它們通過了Nature Medicine的同行評審。

而且據《紐約時報》報道，在論文上線到被撤回之間的幾個月里，多位腫瘤科醫生報告收到了許多患者的電話，詢問能不能把治療時間改到上午。

參考資料

[1] Huang, Z., Zeng, L., Ruan, Z. et al. (2026). RETRACTED ARTICLE: Time-of-day immunochemotherapy in non-small cell lung cancer: a randomized phase 3 trial. Nature Medicine. https://www.nature.com/articles/s41591-025-04181-w

[2] Huang, Z., Zeng, L., Ruan, Z. et al. (2026). Retraction Note: Time-of-day immunochemotherapy in non-small cell lung cancer: a randomized phase 3 trial. Nature Medicine. https://www.nature.com/articles/s41591-026-04508-1

[3] Laura Martín Agudelo (2026). Retraction questions claim that cancer therapy works better in morning. Science. https://www.science.org/content/article/retraction-questions-claim-cancer-therapy-works-better-morning

[4] Rebecca Robbins (2026). 'Too Good to Be True': A Chinese Study on Timing Cancer Therapy Is Retracted. The New York Times. https://www.nytimes.com/2026/06/25/business/china-cancer-treatment-research-retraction.html

[5] Angus Liu (2026). Nature retracts provocative PD-1 study that tied lung cancer survival to treatment timing. Fierce Pharma. https://www.fiercepharma.com/pharma/nature-retracts-provocative-pd-1-study-tied-lung-cancer-survival-treatment-timing

[6] Liz Highleyman (2026). Does Timing of Immunotherapy Really Matter? Cancer Health. https://www.cancerhealth.com/article/timing-immunotherapy-really-matter

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