浙中醫附屬省立同德醫院+浙江腫瘤醫院揭示白芍總苷通過抑制SLC7A5、拮抗mTOR信號傳導抑制頭頸部鱗狀細胞癌

【寫在前面】：本期推薦的是由浙江中醫藥大學附屬浙江省同德醫院、浙江腫瘤醫院、浙江中醫藥大學第二臨床醫學院等研究團隊合作近期發表于Phytomedicine(IF11.3）的一篇文章，揭示白芍總苷通過抑制SLC7A5、拮抗mTOR信號傳導來調節亮氨酸代謝，從而抑制頭頸部鱗狀細胞癌。

【期刊簡介】

【題目及作者信息】

Total glucosides of paeony modulates leucine metabolism by inhibiting SLC7A5, antagonizing mTOR signaling to suppress head and neck squamous cell carcinoma

背景

頭頸部鱗狀細胞癌（HNSCC）是一個重大的全球健康挑戰，其特征是生存率低和轉移頻繁。傳統療法往往受到全身毒性和耐藥性的限制，將白芍總苷（TGP）等天然生物活性提取物定位為有前景的治療替代品。雖然已知氨基酸轉運蛋白SLC7A5通過促進亮氨酸攝取和激活mTOR信號通路來驅動腫瘤增殖，但TGP與HNSCC中SLC7A5/mTOR軸之間的特異性相互作用尚未完全闡明。

目的

本研究旨在評估TGP的抗HNSCC作用，并探討其潛在的分子機制。

方法

通過多維表型分析，包括EMT標記的蛋白質印跡，使用人（CAL27、FADU）和小鼠（SCC7）細胞系評估TGP的抗腫瘤特性。生物信息學（WGCNA、LASSO和scRNA-seq）篩選主要靶標，通過分子對接進行結構模擬，并在患者組織微陣列中進行驗證。在多種細胞衍生的異種移植物和同基因小鼠模型中，結合下游代謝和免疫分型流分析，對體內劑量反應療效和救援實驗進行了表征。

結果

TGP以劑量依賴的方式顯著抑制HNSCC細胞的增殖、遷移和EMT進展，同時誘導細胞凋亡。在體內，TGP在沒有全身細胞毒性的情況下限制了三細胞模型的腫瘤體積和重量。轉錄組測序結合WGCNA和LASSO分析確定SLC7A5是TGP的關鍵靶點。從機制上講，TGP抑制SLC7A5及其下游亮氨酸代謝酶（BCAT1、BCKDHA和BCKDHB）的表達，從而降低代謝產物α-酮異己酸酯（KIC）的水平并關閉mTOR信號級聯。這些治療表型通過SLC7A5敲除復制，并通過SLC7A3過表達或mTOR激動劑MHY1485有效鈍化。此外，TGP成功地在體內重塑了免疫抑制微環境。

結論

TGP通過靶向SLC7A5下調亮氨酸攝取來抑制HNSCC的增殖，從而抑制mTOR信號軸的活性。

圖文摘要

【前言】

由于其調節多個靶點和途徑的獨特能力以及更高的安全性，源自天然植物的生物活性化合物是一個越來越受歡迎的研究領域。白芍總苷（TGP）是從芍藥根提取的活性成分的復合物。它主要由單萜苷組成，如芍藥苷（60-90%）、芍藥苷、氧化芍藥苷和苯甲酰芍藥苷。現代藥理學研究表明，TGP具有多種生物活性，包括抑制自身免疫反應、調節免疫平衡和抑制腫瘤細胞增殖。然而，關于TGP在HNSCC中的研究仍然很少。在HNSCC治療中，TGP通過調節腫瘤微環境和抑制腫瘤增殖發揮抗腫瘤作用。TGP在治療HNSCC方面顯示出巨大的潛力，但需要進一步研究以確定其具體機制。

本研究探討了TGP的抗HNSCC作用及其潛在機制。研究表明，TGP通過下調SLC7A5表達來抑制細胞內亮氨酸水平，從而抑制mTOR信號通路，從而發揮抗HNSCC活性。

【結果部分】

1.TGP抑制HNSCC細胞的增殖、遷移和誘導凋亡。

2.SLC7A5是HNSCC中TGP抑制的關鍵靶點。

3.單細胞RNA測序分析揭示了人類HNSCC組織中細胞類型特異性SLC7A5的表達。

4.TGP抑制腫瘤生長，下調SLC7A5表達，并降低HNSCC異種移植物模型中的亮氨酸水平。

5.白芍總苷（TGP）和對照品的HPLC化學圖譜。

6.SLC7A5的過表達逆轉了TGP對HNSCC的抑制作用。

7.SLC7A5的過表達挽救了TGP在HNSCC異種移植物模型中的抗腫瘤作用。

8.敲除SLC7A5模擬TGP的抗腫瘤作用并抑制HNSCC細胞中的mTOR通路。

9.MHY1485激活mTOR信號傳導可逆轉TGP在HNSCC細胞中的抗增殖和抗克隆作用。

10.TGP通過抑制SLC7A5降低細胞內亮氨酸的可用性，引發支鏈氨基酸分解代謝酶的代償性下調，并抑制HNSCC細胞中的mTOR信號傳導。

【結論與討論】

總之，本研究證實了TGP通過靶向SLC7A5-亮氨酸-mTOR信號軸抑制HNSCC的機制。這些發現不僅深化了我們對天然產物作用于腫瘤代謝機制的理解，還為開發TGP作為治療HNSCC的新型低毒藥物提供了臨床前證據。通過后續研究解決這項研究的局限性將加速TGP轉化為臨床應用，為克服HNSCC當前的治療瓶頸提供新的希望。

注：本文原創表明為原創編譯，非聲張版權，侵刪！

中醫藥基礎科研技術服務及加群交流：

相關咨詢，加微信：1278317307。

【福利時刻】科研服務（點擊查看）：、、、、、。咨詢加微信：1278317307。