浙中醫(yī)附屬省立同德醫(yī)院+浙江腫瘤醫(yī)院揭示白芍總苷通過抑制SLC7A5、拮抗mTOR信號傳導(dǎo)抑制頭頸部鱗狀細(xì)胞癌

【寫在前面】：本期推薦的是由浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬浙江省同德醫(yī)院、浙江腫瘤醫(yī)院、浙江中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院等研究團(tuán)隊(duì)合作近期發(fā)表于Phytomedicine(IF11.3）的一篇文章，揭示白芍總苷通過抑制SLC7A5、拮抗mTOR信號傳導(dǎo)來調(diào)節(jié)亮氨酸代謝，從而抑制頭頸部鱗狀細(xì)胞癌。

【期刊簡介】

【題目及作者信息】

Total glucosides of paeony modulates leucine metabolism by inhibiting SLC7A5, antagonizing mTOR signaling to suppress head and neck squamous cell carcinoma

背景

頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（HNSCC）是一個(gè)重大的全球健康挑戰(zhàn)，其特征是生存率低和轉(zhuǎn)移頻繁。傳統(tǒng)療法往往受到全身毒性和耐藥性的限制，將白芍總苷（TGP）等天然生物活性提取物定位為有前景的治療替代品。雖然已知氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白SLC7A5通過促進(jìn)亮氨酸攝取和激活mTOR信號通路來驅(qū)動腫瘤增殖，但TGP與HNSCC中SLC7A5/mTOR軸之間的特異性相互作用尚未完全闡明。

目的

本研究旨在評估TGP的抗HNSCC作用，并探討其潛在的分子機(jī)制。

方法

通過多維表型分析，包括EMT標(biāo)記的蛋白質(zhì)印跡，使用人（CAL27、FADU）和小鼠（SCC7）細(xì)胞系評估TGP的抗腫瘤特性。生物信息學(xué)（WGCNA、LASSO和scRNA-seq）篩選主要靶標(biāo)，通過分子對接進(jìn)行結(jié)構(gòu)模擬，并在患者組織微陣列中進(jìn)行驗(yàn)證。在多種細(xì)胞衍生的異種移植物和同基因小鼠模型中，結(jié)合下游代謝和免疫分型流分析，對體內(nèi)劑量反應(yīng)療效和救援實(shí)驗(yàn)進(jìn)行了表征。

結(jié)果

TGP以劑量依賴的方式顯著抑制HNSCC細(xì)胞的增殖、遷移和EMT進(jìn)展，同時(shí)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。在體內(nèi)，TGP在沒有全身細(xì)胞毒性的情況下限制了三細(xì)胞模型的腫瘤體積和重量。轉(zhuǎn)錄組測序結(jié)合WGCNA和LASSO分析確定SLC7A5是TGP的關(guān)鍵靶點(diǎn)。從機(jī)制上講，TGP抑制SLC7A5及其下游亮氨酸代謝酶（BCAT1、BCKDHA和BCKDHB）的表達(dá)，從而降低代謝產(chǎn)物α-酮異己酸酯（KIC）的水平并關(guān)閉mTOR信號級聯(lián)。這些治療表型通過SLC7A5敲除復(fù)制，并通過SLC7A3過表達(dá)或mTOR激動劑MHY1485有效鈍化。此外，TGP成功地在體內(nèi)重塑了免疫抑制微環(huán)境。

結(jié)論

TGP通過靶向SLC7A5下調(diào)亮氨酸攝取來抑制HNSCC的增殖，從而抑制mTOR信號軸的活性。

圖文摘要

【前言】

由于其調(diào)節(jié)多個(gè)靶點(diǎn)和途徑的獨(dú)特能力以及更高的安全性，源自天然植物的生物活性化合物是一個(gè)越來越受歡迎的研究領(lǐng)域。白芍總苷（TGP）是從芍藥根提取的活性成分的復(fù)合物。它主要由單萜苷組成，如芍藥苷（60-90%）、芍藥苷、氧化芍藥苷和苯甲酰芍藥苷。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，TGP具有多種生物活性，包括抑制自身免疫反應(yīng)、調(diào)節(jié)免疫平衡和抑制腫瘤細(xì)胞增殖。然而，關(guān)于TGP在HNSCC中的研究仍然很少。在HNSCC治療中，TGP通過調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境和抑制腫瘤增殖發(fā)揮抗腫瘤作用。TGP在治療HNSCC方面顯示出巨大的潛力，但需要進(jìn)一步研究以確定其具體機(jī)制。

本研究探討了TGP的抗HNSCC作用及其潛在機(jī)制。研究表明，TGP通過下調(diào)SLC7A5表達(dá)來抑制細(xì)胞內(nèi)亮氨酸水平，從而抑制mTOR信號通路，從而發(fā)揮抗HNSCC活性。

【結(jié)果部分】

1.TGP抑制HNSCC細(xì)胞的增殖、遷移和誘導(dǎo)凋亡。

2.SLC7A5是HNSCC中TGP抑制的關(guān)鍵靶點(diǎn)。

3.單細(xì)胞RNA測序分析揭示了人類HNSCC組織中細(xì)胞類型特異性SLC7A5的表達(dá)。

4.TGP抑制腫瘤生長，下調(diào)SLC7A5表達(dá)，并降低HNSCC異種移植物模型中的亮氨酸水平。

5.白芍總苷（TGP）和對照品的HPLC化學(xué)圖譜。

6.SLC7A5的過表達(dá)逆轉(zhuǎn)了TGP對HNSCC的抑制作用。

7.SLC7A5的過表達(dá)挽救了TGP在HNSCC異種移植物模型中的抗腫瘤作用。

8.敲除SLC7A5模擬TGP的抗腫瘤作用并抑制HNSCC細(xì)胞中的mTOR通路。

9.MHY1485激活mTOR信號傳導(dǎo)可逆轉(zhuǎn)TGP在HNSCC細(xì)胞中的抗增殖和抗克隆作用。

10.TGP通過抑制SLC7A5降低細(xì)胞內(nèi)亮氨酸的可用性，引發(fā)支鏈氨基酸分解代謝酶的代償性下調(diào)，并抑制HNSCC細(xì)胞中的mTOR信號傳導(dǎo)。

【結(jié)論與討論】

總之，本研究證實(shí)了TGP通過靶向SLC7A5-亮氨酸-mTOR信號軸抑制HNSCC的機(jī)制。這些發(fā)現(xiàn)不僅深化了我們對天然產(chǎn)物作用于腫瘤代謝機(jī)制的理解，還為開發(fā)TGP作為治療HNSCC的新型低毒藥物提供了臨床前證據(jù)。通過后續(xù)研究解決這項(xiàng)研究的局限性將加速TGP轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用，為克服HNSCC當(dāng)前的治療瓶頸提供新的希望。

注：本文原創(chuàng)表明為原創(chuàng)編譯，非聲張版權(quán)，侵刪！

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