IF11.3發文：中藥提取物枸杞籽多酚調節腸道菌群，改善2型糖尿病的新證據

【寫在前面】：本期推薦的是由中國農業大學食品科學與營養工程學院、中國農業科學院蔬菜花卉研究所等研究團隊合作近期發表于Phytomedicine (IF11.3）的一篇文章，揭示枸杞籽多酚調節腸道菌群改善db/db小鼠2型糖尿病。

【期刊簡介】

【題目及作者信息】

Polyphenols extracted from Lycium barbarum seeds regulate gut microbiota to improve type 2 diabetes mellitus in db/db mice

背景

越來越多的證據表明，腸道菌群在2型糖尿病（T2DM）的發生和進展中發揮著關鍵作用。枸杞籽多酚（LBSPs）是枸杞加工過程中的副產物，已顯示出抗氧化和抗炎生物活性，但其潛在的抗T2DM作用尚不明確。

目的

評估LBSPs對T2DM的預防作用及其相關的腸道菌群機制。

方法

在db/db小鼠中研究LBSPs對空腹血糖、胰島素敏感性、肝臟脂質蓄積、腸道屏障、腸道菌群組成及微生物代謝產物的影響。。

結果

LBSPs顯著降低db/db小鼠的空腹血糖，改善胰島素敏感性，并緩解血脂異常和肝脂肪變性。此外，LBSPs通過上調緊密連接蛋白Claudin-1、Occludin和Zonula Occludens-1（ZO-1）恢復腸道屏障完整性。16S rRNA分析顯示，LBSPs逆轉了腸道菌群失調，富集了Lactobacillus、Ligilactobacillus、Rikenella、Lachnospiraceae、NK4A136_group，同時減少了Escherichia-Shigella和Klebsiella。在機制上，代謝組學表明LBSPs可調節芳香族氨基酸代謝、脂質代謝和膽汁酸生物合成。中介分析表明，特定腸道菌群通過代謝物（如7-巨豆烯-3,6,9-三醇9-葡萄糖苷）影響宿主代謝參數。。

結論

我們的研究結果表明，LBSPs可作為潛在的靶向菌群的營養制劑，在T2DM進展過程中逆轉腸道菌群失調和糖尿病相關代謝紊亂。

圖文摘要

【前言】

過去二十年間，糖尿病的發病率在全球范圍內急劇上升。2021年，全球20–79歲人群的糖尿病患病率為10.5%，預計到2045年將上升至12.2%。2型糖尿病（T2DM）占糖尿病病例的90%，是一種由遺傳和環境因素引起的、以高血糖、高血脂和胰島素抵抗等代謝紊亂為特征的衰弱性慢性疾病。天然產物因具有低毒、低成本和高效率等優點，正日益成為潛力巨大的降糖藥物。我們前期的研究表明，膳食原花青素能有效預防T2DM的發生和發展，這些化合物是調節葡萄糖和胰島素信號通路的有效策略之一。因此，制定有效的預防和管理T2DM的策略至關重要，這仍然是醫學界面臨的重大挑戰。

腸道菌群失調與肥胖、糖尿病、高脂血癥和高血壓等代謝性疾病的關聯日益密切。腸道菌群組成的變化作為一種環境因素，對T2DM的發生和發展具有關鍵影響，例如有益菌相對豐度的降低和機會致病菌相對豐度的升高。此外，與健康個體相比，T2DM患者的產丁酸細菌顯著減少，而硫酸鹽還原菌種則同時增加。值得注意的是，在臨床實踐中，恢復紊亂的腸道菌群生態系統已被開發為治療T2DM的一種策略。

枸杞（Lycium barbarum L.），又稱枸杞子或枸杞漿果，作為傳統中藥已有2000多年的歷史，用于治療疲勞、視物模糊、頭暈和腹痛等疾病。枸杞籽是果汁加工的副產物，占鮮果總質量（濕基）的4%，通常用作動物飼料或直接丟棄，造成巨大浪費，并對環境保護造成一定壓力。目前對枸杞籽的研究主要集中在籽油上，其次為多酚、多糖、類胡蘿卜素、礦物質和微量元素，這些成分具有顯著的營養、治療和健康促進作用。

多酚是廣泛存在于植物中的次生代謝產物，因其在食品工業、醫藥和化妝品中的潛在應用而成為最理想的植物化學物質。枸杞籽多酚（LBSPs）主要由黃酮類、花青素和單寧組成，以其強大的自由基清除能力而備受關注。Liu等分析了不同產地枸杞籽的代謝物譜和抗氧化活性，發現來自中國甘肅的枸杞籽總多酚含量和抗氧化能力最高，這與該地區富含酚類代謝物的特征密切相關，可能歸因于該地區獨特的氣候條件。這些發現為進一步研究LBSPs的生物活性提供了成分基礎。

然而，盡管已有上述生物活性的報道，LBSPs對T2DM中葡萄糖代謝和腸道菌群的影響在很大程度上仍未得到探索。在本研究中，我們探討了LBSPs對db/db小鼠血糖水平、胰島素抵抗、肝臟脂質代謝以及腸道菌群組成及其代謝產物的潛在影響，并分析了腸道菌群、腸道菌群代謝產物與抗糖尿病生物標志物之間的相關性。這些發現不僅為枸杞籽副產物的開發利用提供了科學依據，也為LBSPs預防和治療T2DM提供了理論支持。

【結果部分】

1. 枸杞籽中多酚類化合物的鑒定。

圖1. 枸杞籽中代謝物譜的概述。（A）枸杞籽中代謝物類別的百分比分布。（B）在負離子模式下采集的LBSPs代表性總離子流圖。（C）LBSPs中主要酚類化合物的絕對含量。L. barbarum，枸杞；LBSPs，枸杞籽多酚；TICs，總離子流圖。

2.LBSPs可改善db/db小鼠的葡萄糖代謝和胰島素敏感性。

圖2. 研究設計方案及LBSPs對db/db小鼠葡萄糖代謝和胰島素敏感性的改善作用。（A）研究設計方案，描述四組小鼠在8周內的處理情況（每組n=6–8）。（B）灌胃水或LBSPs的db/db小鼠體重變化評估，以與初始體重相比的增加百分比表示。（C）小鼠體重。（D）攝食量（g/只/周）。（E）飲水量（ml/只/周）。（F）空腹血糖。（G）HOMA-IR。（H–K）OGTT和ITT中血清葡萄糖水平隨時間變化的曲線及AUC。LBSPs，枸杞籽多酚；HOMA-IR，胰島素抵抗穩態模型評估；OGTT，口服葡萄糖耐量試驗；ITT，胰島素耐量試驗；AUC，曲線下面積。

3. LBSPs減輕db/db小鼠的脂質積累

圖3. LBSPs改善db/db小鼠的脂質積累與代謝。（A）附睪白色脂肪組織（WAT）H&E染色的代表性顯微照片。比例尺，10 μm。（B）體脂指數。（C）脂滴的細胞面積。（D和E）血清TG、TC、LDL-C、HDL-C水平。LBSPs，枸杞籽多酚；WAT，白色脂肪組織；H&E，蘇木精-伊紅染色；TG，甘油三酯；TC，總膽固醇；LDL-C，低密度脂蛋白膽固醇；HDL-C，高密度脂蛋白膽固醇。

4. LBSPs對db/db小鼠肝損傷和炎癥細胞因子的影響。

圖4. LBSPs對db/db小鼠肝損傷和炎癥細胞因子的影響。（A）肝臟組織H&E染色的代表性顯微照片。比例尺，10 μm。（B和C）血清中ALT（B）和AST（C）的含量。（D）肝臟中 Il-1β、*Il-6* 和 Tnf-α 的mRNA表達水平。

5. LBSPs增強db/db小鼠的腸道屏障完整性。

圖5. LBSPs對db/db小鼠腸道形態和緊密連接基因表達的影響。（A）結腸組織H&E染色的代表性顯微照片。比例尺，10 μm。（B）結腸組織中緊密連接相關基因（Claudin-1、Occludin、ZO-1）的mRNA表達水平。（C和D）結腸組織經Claudin-1（C）和Occludin（D）染色后的代表性顯微照片，以及陽性染色區域的定量分析。比例尺，10 μm。LBSPs，枸杞籽多酚；H&E，蘇木精-伊紅染色；ZO-1，閉鎖小帶蛋白-1。

6. LBSPs對db/db小鼠腸道菌群組成的影響。

圖6. LBSPs對db/db小鼠腸道菌群組成的影響。（A–D）計算Chao1指數、Shannon指數、Simpson指數和Observed species以表征群落多樣性。（E）基于Unweighted UniFrac距離的腸道菌群主坐標分析（PCoA）。（F）門水平上微生物群落的變化。（G）厚壁菌門/擬桿菌門比值。（H）屬水平腸道菌群熱圖。（I–P）Ligilactobacillus、Lactobacillus、Lachnospiraceae_NK4A136_group、Rikenella、Escherichia-Shigella、Prevotellaceae_UCG-001、Paenallociglenes和 Klebsiella在屬水平上的相對物種豐度。LBSPs，枸杞籽多酚；PCoA，主坐標分析。

7. LBSPs對db/db小鼠代謝產物的影響。

圖7. LBSPs對db/db小鼠代謝物譜的影響。（A）不同組間主要代謝物類別的分布。（B）糞便中主要代謝物類別的組成。（C）按相對豐度排序的前20種代謝物。（D）糞便代謝物的OPLS-DA模型。（E）顯示代謝物差異表達的火山圖。（F）分類條形圖，展示不同代謝物類別對上調和下調特征的貢獻。（G）餅圖，顯示差異代謝物在各類別中的分布。（H）差異代謝物的KEGG通路富集分析。LBSPs，枸杞籽多酚；OPLS-DA，正交偏最小二乘判別分析；KEGG，京都基因與基因組百科全書。

8. 腸道菌群、代謝物與抗糖尿病生物標志物之間的關聯。

圖8. LBSPs處理的db/db小鼠中腸道菌群、代謝物與抗糖尿病生物標志物之間的關系。（A）Spearman相關性熱圖（|r| > 0.5），展示代表性腸道菌群、差異表達代謝物與抗糖尿病生物標志物之間的關聯。（B）特征腸道菌群與差異表達代謝物的相關性網絡圖（|r| > 0.5）。（C）各組抗糖尿病生物標志物的雷達圖。（D）差異表達代謝物的隨機森林分析。（E–G）腸道菌群、代謝物與抗糖尿病生物標志物之間的中介分析。LBSPs，枸杞籽多酚。

【結論與討論】

在本研究中，我們證明了LBSPs可通過改善葡萄糖穩態和減少肝臟脂質沉積，顯著改善db/db小鼠的T2DM。這些效應與腸道菌群及相關代謝物的調節密切相關。所觀察到的益處與微生物群平衡的恢復相對應，表現為Lactobacillus（乳桿菌屬）、Ligilactobacillus（乳酪桿菌屬）、Lachnospiraceae_NK4A136_group（毛螺菌科NK4A136群）和Rikenella（里肯菌屬）的富集，以及促炎性Escherichia-Shigella（埃希-志賀菌屬）和Klebsiella（克雷伯菌屬）的同時減少。代謝組學分析表明，LBSPs調節了關鍵代謝通路，特別是涉及芳香族氨基酸、脂質和膽汁酸的通路。多組學整合分析和中介分析進一步證實，微生物代謝物部分介導了LBSPs對宿主代謝的有益作用。總體而言，我們的研究結果確立了LBSPs作為一種天然的、靶向微生物群的T2DM營養制劑，實現了枸杞籽廢棄物的資源化利用，并為代謝性疾病提供了一種新的益生菌啟發式策略。

注：本文原創表明為原創編譯，非聲張版權，侵刪！

https://umstsg.ynucm.edu.cn/http/vpn/2/MS6C63DQNEYG86UH/10.1016/J.PHYMED.2026.158507

中醫藥基礎科研技術服務及加群交流：

相關咨詢，加微信：1278317307。

【福利時刻】科研服務（點擊查看）：、、、、、。咨詢加微信：1278317307。