2023 年諾貝爾生理學或醫學獎授予 mRNA 研究的兩名科學家，mRNA 疫苗的研發有多大的意義？

理論上，mRNA疫苗與傳統疫苗相比具有天然的優勢。

卡塔林·卡里科（Katalin Karikó）和德魯·魏斯曼（Drew Weissman）解決了mRNA作為疫苗的關鍵技術性問題，而COVID-19的大流行讓mRNA疫苗可以大面積的應用，并且展現了不錯的效果。他們獲得今年諾貝爾生理學或醫學獎有兩個重要的原因：一是因為他們發現了mRNA的修飾對其在細胞內精準翻譯的作用；二是他們的研究幫助COVID-19疫苗研制成功，對全球預防COVID-19流行做出了杰出的貢獻。

傳統疫苗的特點

傳統的疫苗特點簡單概括就是：用處理過的病原體接種人體，人體對這種病原體產生免疫反應并有免疫記憶，同時這種處理過的病原體不會導致人體真正的被感染，等到真正的病原體感染人體時就能夠起到保護作用。

目前抗病毒疫苗通常使用傳統技術，采用減毒或滅活的完整病毒生產。

減活病毒疫苗，如麻疹、風疹和腮腺炎聯合疫苗以及黃熱病病毒疫苗，能夠引發強大和持久的免疫反應，其中包括抗體和T細胞介導的免疫。黃熱病病毒疫苗的開發獲得了1951年諾貝爾生理學或醫學獎。

滅活病毒的疫苗，如蜱傳腦炎疫苗和甲型肝炎疫苗，誘導的免疫反應有效但較短暫，需要定期接種。

隨著分子生物學和重組蛋白生產技術的發展，出現了更有針對性的疫苗。使用這種方法制備的第一個疫苗是1986年批準的乙型肝炎疫苗（HBV），HBV疫苗包含了病毒的單一蛋白成分，被稱為亞單位疫苗。

隨后又出現攜帶異源抗原的載體病毒疫苗。這種病毒載體能夠高效進入細胞，其中通過內源蛋白質合成機制產生編碼的抗原，如2019年批準的基于潰瘍性口炎病毒的埃博拉病毒疫苗，不久后又有了一種基于腺病毒的埃博拉病毒疫苗問世。

傳統的疫苗作用模式

這種傳統疫苗雖然取得了非常好的效果，但是還是有很多不足的地方。比如生產周期較長，技術平臺應用有限等，就像COVID-19的大流行，爆發之突然、傳播速度之快以及變異之頻繁，傳統疫苗面對這種大流行其作用十分有限。另外像癌癥這種疾病，傳統疫苗的思路是根本不太可能能夠大面積解決的。

mRNA疫苗的特點

隨著人們對細胞生物學認知的提高，自然有人也會想到更加快捷高效的疫苗，核酸疫苗，也就是RNA和DNA疫苗。因為RNA和DNA在體外人工合成的速度非常快，而且容易編輯，可以更快的應對各種變異，所以一旦可以量產，那么對人類的疫苗事業是巨大的提升。

最開始，由于DNA的穩定性更高，人們更看好DNA，但是事實是DNA很難發揮作用。后面人們把視線轉移到mRNA ，因為mRNA在細胞質中即可發揮作用，不需要進入細胞核內，相對也更加安全。

但是起初的實驗表明體外合成的mRNA在體內的表達存在很多問題，比如翻譯成蛋白質的量較少，引起機體的免疫反應等，以及mRNA的有效遞送也是一個問題。這些問題一直阻礙著mRNA疫苗的發展。

直到2005年，我們今天主角Karikó和Weissman的重大發現才讓這一領域有了重大突破。他們發現經過修飾的體外合成的mRNA可以避免不必要的免疫細胞的激活。所謂mRNA的修飾就類似于我們常說的改裝車，通過后期的修飾改變車的性能和功能。

修飾之后的mRNA幾乎完全避免了免疫細胞的激活（橙色部分）Karikó et al. Immunity 2005

Karikó和Weissman還證明含有假尿嘧啶的mRNA在細胞攝取后會更有效地翻譯，導致更多蛋白質的產生。

經過修飾的mRNA轉入細胞內可以表達更多的蛋白質

解決以上最難的問題后，mRNA疫苗的成果也就指日可待了。經過科研人員的努力，體外合成的mRNA經過特殊修飾以后在體內細胞可以精準高效的表達，而且不會引起不必要的免疫反應。

以新冠病毒mRNA為例，看一下這個mRNA疫苗是如何工作的。首先是合成修飾的目標蛋白的mRNA，新冠的目標蛋白是新冠病毒的刺突蛋白，然后將mRNA用脂質納米顆粒包裹（脂質納米顆粒也非常重要，是關鍵技術），注射以后，刺突蛋白的mRNA進入細胞內并翻譯成新冠賓度的刺突蛋白，體內的免疫細胞即可識別刺突蛋白，產生免疫反應，從而達到新冠疫苗的作用。

新冠mRNA作用機制圖

最好在說一下副作用，mRNA的修飾的確可以很大程度的避免額外的免疫反應，以及提高目標蛋白的表達，但是個別人依然會產生一些意外的免疫反應，或許這就是科學吧，總會有一些目前難以解釋秦楚的問題等待后人去解決。但瑕不掩瑜，大量的數據表明這種疫苗在人群中的確起到了預防作用。

重要參考文獻：

Karikó K, Buckstein M, Ni H, Weissman D. Suppression of RNA recognition by Toll-like receptors: the impact of nucleoside modification and the evolutionary origin of RNA. Immunity. 2005 Aug;23(2):165-75. doi: 10.1016/j.immuni.2005.06.008. PMID: 16111635.