細胞死亡 “剎車鍵” 鎖定！這種小分子如何為帕金森 / AD 治療打開新通路？

事實上，每天都有數以百萬計的細胞在人體內經歷死亡，這是維持機體平衡的自然過程，再正常不過。但，當死亡脫離控制，變得過度、混亂，退行性疾病便會發生——帕金森病和阿爾茨海默病就是如此。

目前，人類尚未找到任何成熟的防止神經元死亡以減緩神經退行性疾病進展的治療方法，可以說，倘若有能做到這一點的藥物出現，它就能改變“游戲”規則。

2025年 3 月 7 日，澳大利亞WEHI 團隊在《Science Advances》發表了一篇論文，研究人員終于發現了如何主動阻止細胞死亡——通過小分子化合物 WEHI-3773精準地與促凋亡蛋白 BAX 結合，阻止其向線粒體遷移，進而間接影響 VDAC2 與 BAX 的相互作用，實現對促凋亡蛋白 BAX 的有效調控。

雖然在大多數細胞中并非如此，但在神經元中，僅僅關閉 BAX 就足以限制細胞死亡——這將會是人類改變游戲規則的第一步。

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線粒體：主宰神經元的生死

中樞神經系統容納著約 860 億個神經元，每個神經元都依賴線粒體持續供應 ATP—— 這種被稱為 "能量貨幣" 的分子，支撐著電信號傳導、物質運輸等高頻耗能活動，而與此同時，線粒體對神經元凋亡也起著核心的調控作用。

正常狀態下，線粒體會保持膜通透性，阻止細胞色素 c 等促凋亡因子釋放，這時，促凋亡蛋白 BAX 和 BAK 處于非活性狀態，而抗凋亡蛋白 BCL - 2 則通過結合 BAX/BAK 抑制凋亡。

但當細胞遭遇氧化應激、DNA 損傷等凋亡刺激時，行使抗凋亡作用的Bcl - 2 蛋白家族與 BAX/BAK 的平衡就會被打破，促凋亡蛋白 BAX 等會被激活并轉移到線粒體，與抗凋亡蛋白競爭結合位點，使線粒體外膜通透性增加，細胞色素 c 釋放到細胞質，與凋亡蛋白酶激活因子 - 1 結合，激活 caspase - 9，啟動 caspase 級聯反應（即細胞凋亡的 “執行程序”），最終引發神經元凋亡。

當氧化應激、蛋白錯誤折疊等損傷信號激活促凋亡蛋白 BAX/BAK，使線粒體外膜透化（MOMP）異常啟動時，帕金森病和阿爾茨海默病（AD）就有可能產生。例如，帕金森病患者黑質多巴胺能神經元以每年 8% - 10% 的異常速度凋亡，AD 患者海馬區膽堿能神經元凋亡則導致記憶編碼能力衰退。

因此，在某種意義上，我們可以說：這些神經退行性病變的本質就是線粒體凋亡通路 “剎車失靈” 導致的神經元 “程序性自殺”。

不過，長期以來，科學家只關注到了 Bcl - 2 家族蛋白的相互作用，卻忽略了另一位同樣發揮巨大作用的蛋白——VDAC2。

這是一種位于線粒體外膜、由 286 個氨基酸組成的蛋白，它通過同一結合界面與 BAX、BAK 相互作用，但功能與 Bcl - 2 完全相反：

• 促進 BAX 促凋亡活性：VDAC2 作為 “分子錨”，幫助 BAX 精準定位到線粒體表面，增強其誘導線粒體透化的能力；

• 抑制 BAK 促凋亡活性：VDAC2 通過穩定結合 BAK，像 “分子枷鎖” 一樣阻止其構象激活（即不讓 BAK 進入活躍狀態）。

這種 “差異化” 對神經細胞至關重要：

成熟神經元中 BAK 的表達量較低，BAX 是凋亡通路的主要 “執行者”。因此，若 VDAC2 異常增強 BAX 向線粒體的招募（如 AD 患者腦內 β 淀粉樣蛋白（Aβ）上調 VDAC2 表達），或對 BAK 的抑制失效，都會導致凋亡信號過度激活，加速神經元死亡。

這為對神經退行性疾病研發靶向藥物提供了一個思路 —— 若能通過某種物質干預 VDAC2 的功能，我們就有望阻斷神經退行性疾病中的 “程序性自殺” 通路。

WEHI - 3773 便是這可以實行干預的物質。

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WEHI 團隊的十年磨一劍

早在 2015 年，WEHI 的細胞死亡研究小組就開始關注神經退行性疾病領域的關鍵現象。

WEHI

在對神經元的研究中，他們發現 BAX 蛋白的異常激活似乎與疾病的早期階段存在一定關聯，這可能暗示阻斷 BAX 對于遏制神經元死亡具有一定潛力。

基于對 Bax 的認識，由細胞凋亡機制專家 David Huang 教授領銜的團隊，開展了一項長期的藥物篩選研究。 ——他們從超過 10 萬種化合物中，尋找能特異性結合 BAX、阻止其 "叛變" 的分子。

篩選過程艱難重重，遠勝大海撈針。研究人員精心構建了攜帶熒光標記 BAX 蛋白的神經元模型，當候選分子與 BAX 結合時，會引發其亞細胞定位改變，進而使線粒體膜上的熒光信號減弱。

憑借這種檢測方式，歷經多輪高通量篩選與結構優化，他們終于鎖定了一種具有藥物開發潛力的小分子化合物 ——編號 WEHI - 3773。

它能夠精準地與 BAX 結合，有效阻止其在細胞內的異常活動，從而對神經元的存活產生積極影響，為神經元撐起 “保護傘”。

不同于傳統凋亡抑制劑（如泛 BCL - 2 家族拮抗劑）對多種細胞類型的廣譜作用，WEHI - 3773 展現出獨特的神經元選擇性。

初步推測，這種差異可能與神經元中特殊的蛋白互作網絡有關 ——在多巴胺能神經元中，BAX 與某些蛋白（如 VDAC2）的結合親和力顯著高于其他細胞類型，而 WEHI - 3773 恰好能利用這種特性發揮作用。

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讓神經元“免死”的分子策略

再具體一點， WEHI - 3773 到底是如何實現讓神經元 “免死” 的呢？其分子機制如何？

我們已經知道，在健康的神經元里，BAX 平時只會待在細胞質中，但當細胞受傷時，它會跑到線粒體的外膜上搞破壞。

而 WEHI - 3773 就像是一個針對 BAX 的 “保安”，它會死死守住線粒體膜上 VDAC2 這個 “入口”—— 它直接結合到 VDAC2 上 BAX 的 “專屬座位”，讓 BAX 沒法順暢地從細胞質跑到線粒體上。并且，就算沒有明顯的損傷信號，這個藥物也能把已經逃跑出來的 BAX “拽” 回細胞質，減少它搞破壞的機會。

另外，BAX 要啟動凋亡，還需要從 “非活性狀態” 變成 “活性狀態”（專業叫 “構象轉變”），而WEHI-3773 會緊緊壓住 BAX，讓它維持 “非活性狀態”，這樣一來，BAX 就沒法和其他同類 “手拉手”（寡聚化）在線粒體內膜上 “打孔”，自然也就啟動不了 “線粒體自殺程序”（MOMP）。

還記得 VDAC2 嗎？它除了能和 BAX 結合，還有自己的 “本職工作”—— 比如控制離子進出線粒體。

WEHI-3773 就很聰明，它只盯著 VDAC2 上和 BAX 結合的 “關鍵凹槽”（β7-β10 區域），并堵住它，這樣一來，它又可以讓 BAX 這把 “鑰匙” 無法啟動促凋亡程序，又不影響 VDAC2 其他部位的正常功能，使線粒體能夠正常生產能量。

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為神經疾病打造“治本”新藥

目前，全球 1 億多神經退行性疾病患者（如帕金森、老年癡呆）面臨一個困境：現有藥物只能緩解癥狀（比如減輕手抖），卻無法阻止神經細胞持續死亡。就像著火了只澆滅表面的火焰，卻不關掉燃氣閥。

而 WEHI-3773 的突破，就是找到了燃氣閥的“總開關”——通過控制神經元的“自殺程序”，從根本上阻止疾病惡化。

基于 WEHI-3773 研發的藥物有兩個“安全優勢”：第一，不影響線粒體的“發電功能”（不減少ATP能量生產），不會讓細胞餓肚子；第二，只關閉“異常自殺”的開關，保留正常的“細胞清理機制”（比如清除受損細胞），降低了致癌風險。

目前，科學家仍在深挖其潛力：一方面讓它和 VDAC2 鑰匙孔結合得更緊（提高藥效），另一方面讓它更容易穿過血腦屏障，直達大腦病灶。

更重要的是，這一研究打破了一個“誤區”：傳統認知中，神經保護需要同時抑制多個促凋亡蛋白才能阻斷細胞凋亡；但最新研究發現，由于神經元中 BAK 等同源蛋白表達水平較低，其凋亡通路對 BAX 的依賴性顯著更高。作為 BAX 的關鍵結合位點，VDAC2 的 β7-β10 區域是啟動神經元凋亡的核心環節。

因此，只需靶向阻斷 VDAC2 與 BAX 的特異性結合，即可精準抑制異常激活的凋亡程序。

這種基于神經元獨特蛋白表達特征的干預策略，打破了 “多靶點廣譜抑制” 的傳統思路，為神經保護提供了更高效且安全的新方向。

寫在文末

20 世紀 90 年代，當時 WEHI 的教授 David Vaux 及其同事在研究淋巴瘤時發現了 Bcl-2 蛋白，當時，學界普遍認為像 ABL 和 c-Myc 這樣的癌基因會通過促進細胞增殖來引發癌癥，但Vaux等人的研究發現，Bcl-2蛋白并不影響細胞的生長和增殖，而是通過抑制細胞凋亡來發揮作用。這顛覆了當時的傳統認知。

在發現 Bcl-2 蛋白的基礎上，科學家們設計出了維奈克拉。該藥物通過與 Bcl-2 蛋白的特定結構域結合，阻止其與其他促凋亡蛋白相互作用，從而解除 Bcl-2 對細胞凋亡的抑制作用，恢復癌細胞的正常凋亡過程 —— 邏輯恰與 WEHI-3773 無比相似。

如今，通過深度挖掘 WEHI-3773 對 BAX 蛋白的精準調控潛力，人類將有望開啟神經保護治療的新紀元。

* 文章內容僅供參考，不構成任何建議

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