上海
胰腺癌因其發展迅速和治療難度極大被稱為"癌癥之王"。據相關研究數據統計，胰腺癌患者的5年生存率不足10%。胰腺癌難以根治的核心原因之一是腫瘤具有很強的異質性。換言之，腫瘤內部的細胞組成并非千篇一律。有些癌細胞會快速分裂、瘋狂生長；另一些則處于不活躍狀態，對包括化療藥物在內的外界威脅幾乎完全不敏感。但同一個腫瘤內部的癌細胞，是如何做出不同的生存選擇？
最近，發表在《細胞》（
Cell）雜志上的一項研究揭開了這個謎題的關鍵一環。由紐約大學朗格尼健康中心領導的研究團隊發現，胰腺癌細胞能夠通過“感知”周圍環境中的特定結構蛋白，來調節細胞的自噬水平。當自噬被激活時，癌細胞會專注于生存而非分裂增殖，從而保護它們免受化療藥物的攻擊
自噬是細胞維持生存的一種機制。在營養匱乏時，細胞會選擇將內部受損的蛋白質和細胞器回收，并提供能量。對于胰腺癌細胞來說，自噬是生存必不可少的生理過程。由于胰腺腫瘤所處區域氧氣稀缺、營養匱乏，為了在這種惡劣環境中存活，癌細胞不得不持續開啟自噬，依靠分解自身來避免死亡。
這對腫瘤本身也是一個棘手的問題，如果所有細胞都開啟自噬，腫瘤就無法長大；如果所有細胞都關閉自噬，它們就會在化療或營養短缺時全軍覆沒。癌細胞如何決定哪一部分來執行自噬，哪一部分負責擴增呢？
研究團隊發現，答案藏在癌細胞周圍的細胞外基質（ECM）中。ECM是填充在細胞之間的纖維蛋白網絡，像腳手架一樣支撐著組織結構。在胰腺癌中，由于強烈的纖維化反應，ECM異常豐富，其中一種叫做層粘連蛋白（laminin）的成分格外突出。
▲研究示意圖（圖片來源：參考資料[1]）
研究人員通過三維類器官培養技術，模擬了胰腺癌在體內的生長環境。他們發現，那些緊貼ECM的癌細胞，自噬水平很低，分裂速度很快；而遠離ECM、漂浮在營養匱乏區的癌細胞，則自噬水平很高。它們分裂緩慢，卻對化療藥物表現出極強的耐受性。
通過對癌細胞的分析，研究者發現細胞表面的整合素α3（integrinα3）負責感知ECM中的層粘連蛋白。當癌細胞的整合素α3接收到信號后，會通過細胞內一系列分子來抑制自噬活動，專注于分裂、生長。而遠離ECM的癌細胞，由于無法得到ECM的刺激，則會選擇提升自噬，更能抵抗化療藥物。
研究者進一步分析了現有抑制自噬藥物——羥氯喹的機制，過去已經發現羥氯喹單獨使用時抗癌效果非常有限。如今，他們確認了其中的原因：只有當癌細胞處于高自噬水平時，羥氯喹才能發揮作用；而那些處于低自噬水平的細胞，對羥氯喹天然不敏感。
他們嘗試在腫瘤模型中抑制了整合素α3，切斷了癌細胞感知ECM的能力。結果幾乎所有癌細胞的自噬水平都被迫升高。此時再給予羥氯喹，癌細胞死亡率相比單獨使用提升了50%。
由于整合素α3在胰腺癌組織中高表達，而在正常組織中表達較低，這使其成為極具潛力的藥物靶點。研究者指出，通過改變細胞的自噬水平，減少耐藥性的后備細胞，有望成為治療胰腺癌的新手段。
參考資料：
[1] Extracellular matrix sensing regulates intratumoral heterogenity of autophagic flux. Cell (2026). DOI: 10.1016/j.cell.202512.053
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