北京
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（來源：學術經緯 學術經緯）
生酮飲食作為一種低碳水、高脂肪的飲食模式，被認為具有幫助減重和控制血糖的作用。這種飲食通過大幅限制碳水化合物攝入，迫使身體轉而分解脂肪、產生酮體作為替代能源，從而模擬一種“饑餓”狀態下的代謝模式。
在普通人群中，生酮飲食被用于糖尿病管理和體重控制。而在癌癥領域，也有研究認為它是一種潛在的輔助治療手段，部分研究甚至提示酮體可能抑制某些腫瘤生長。
然而，生酮飲食中的高脂條件并非對所有癌癥類型都起到抑制作用，腸癌就是一個特例。有研究發現，高脂的“西式飲食”能夠增強腸道干細胞的功能，同時提高它們癌變的風險。因此，理解生酮飲食對腸道腫瘤的影響具有極為重要的臨床意義。
近日，《自然》雜志發表的一項研究發現，高脂的生酮飲食顯著增加了結直腸癌小鼠的小腸腺瘤數量和腫瘤負荷，并縮短了小鼠的生存期。飲食中高水平的脂肪能夠激活脂肪酸氧化過程，以此促進細胞的異常增殖。
實驗中，作者構建了一批遺傳缺陷小鼠，它們極易在小腸中生成腫瘤。隨后，他們分別為小鼠提供了3種不同的飲食條件，包括對照飲食（10%脂肪）、高脂飲食（60%脂肪）和生酮飲食（80%脂肪）。結果顯示，生酮飲食組小鼠的腫瘤數量是對照組的數倍，腫瘤負荷顯著增加，生存期也明顯縮短。生酮飲食在小腸中不僅沒有發揮“抗癌”作用，反而加速了腫瘤發生。
研究人員首先考慮到，由于生酮飲食促進了酮體產生，因此可能是酮體導致了癌癥進展。為此，他們嘗試在小鼠腸道中阻斷了酮體生成所需的關鍵酶，或者反過來進一步提升酮體的水平。然而，小鼠并沒有表現出預期的結果，腫瘤生長的速度并不會因為酮體的減少或增加而改變。
這表明，酮體既不促進也不抑制小腸腫瘤的發生，生酮飲食的促癌效應并非通過酮體信號通路介導。那么，真正的“元兇”是什么？
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后續的分析結果指向了脂肪酸氧化（FAO）這一代謝通路。研究人員發現，生酮飲食顯著激活了小腸干細胞中的過氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR）信號通路和下游的脂肪酸氧化相關基因。
當研究者構建了腸道特異性敲除PPAR的小鼠后，生酮飲食誘導的干細胞擴增和增殖就被完全阻止了。更為關鍵的是，破壞脂肪酸氧化的限速酶CPT1A，能夠在不影響酮體水平的前提下，幾乎消除生酮飲食對腫瘤發生的促進作用。即使在生酮飲食條件下，CPT1A敲除小鼠的腫瘤數量和體積均大幅下降。這意味著，驅動腫瘤發生的關鍵是脂肪酸氧化，而非生酮作用產生的酮體。
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值得一提的是，這一規律還呈現出明顯的組織特異性。盡管生酮飲食對小腸具有促癌作用，但在結腸中，生酮飲食和高脂飲食反而減少了腫瘤負荷。研究人員認為，小腸和結腸對膳食脂肪的代謝響應不同，可能造成了這一結果差異，但具體機制還需進一步挖掘。
這項研究表明在小腸腫瘤中，真正起負面作用的并非酮體，而是脂肪所驅動的脂肪酸氧化過程。其次，它也提醒我們，生酮飲食雖然在某些代謝疾病中可能有獲益，但在遺傳性腸癌易感人群中需極為謹慎，高脂飲食可能通過增強干細胞的“干性”和克隆形成能力，反而為腫瘤的發生播下種子。
參考資料：
[1] Shay, J.E.S., Chi, F., Tzouanas, C.N. et al. Ketogenic diet mediates intestinal tumorigenesis through lipids not ketones. Nature (2026). https://doi.org/10.1038/s41586-026-10779-y
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