TranscriptFormer利用1.12億單細(xì)胞數(shù)據(jù)構(gòu)建通用生成式細(xì)胞圖譜

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單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組已經(jīng)把「細(xì)胞有多復(fù)雜」這件事推到了前所未有的尺度。但除開它為人們帶來的理解上的改變，跨物種比較仍卡在一個問題之上：不同物種往往共享很少的直系同源基因，傳統(tǒng)整合方法越來越難把遠(yuǎn)緣物種放到同一坐標(biāo)系里。

來自美國斯坦福大學(xué)、Biohub 等的研究團(tuán)隊正是為了補(bǔ)上這一缺口而來。他們把 12 個物種、最多 1.12 億個細(xì)胞、覆蓋約 15 億年的進(jìn)化歷史一起送進(jìn)模型里，試圖讓模型自己學(xué)會「細(xì)胞表達(dá)的語法」。

相關(guān)研究以「TranscriptFormer: A generative cell atlas across 1.5 billion years of evolution」為題，于 2026 年 5 月 7 日發(fā)布在《Science》。

論文鏈接：https://www.science.org/doi/10.1126/science.aec8514

生成式細(xì)胞引擎

TranscriptFormer 的誕生旨在解決跨物種比較轉(zhuǎn)錄程序這一長期挑戰(zhàn)。它不是傳統(tǒng)的單細(xì)胞表征模型，而是一個自回歸生成模型。

該模型將基因表達(dá)譜視為「細(xì)胞語言」，通過自監(jiān)督學(xué)習(xí)捕捉基因間的復(fù)雜關(guān)聯(lián)與表達(dá)分布。這種大規(guī)模、多物種的數(shù)據(jù)策略，使模型能夠?qū)W習(xí)到跨越物種界限的通用生物學(xué)表征，而非僅局限于單一物種的特征提取。

圖 1：TranscriptFormer概覽。

模型輸入包括來自 ESM-2 的蛋白嵌入和測序技術(shù)標(biāo)記，并通過 expression-aware multi-head self-attention、causal masking 和 count likelihood 處理轉(zhuǎn)錄本計數(shù)的變化。團(tuán)隊訓(xùn)練了三個版本：TF-Metazoa、TF-Exemplar 和 TF-Sapiens，三者架構(gòu)一致，但訓(xùn)練語料分別覆蓋 12 個物種、5 個代表物種以及純?nèi)祟悢?shù)據(jù)。

在性能測試中，TranscriptFormer 在細(xì)胞類型分類任務(wù)上達(dá)到了領(lǐng)域領(lǐng)先水平。研究中，該模型表現(xiàn)出極強(qiáng)的跨物種遷移能力，即使對于在進(jìn)化上與人類相隔 6.85 億年的物種（如刺胞動物門的珊瑚），它依然能夠?qū)崿F(xiàn)精準(zhǔn)的細(xì)胞分類。

圖 2：未見物種的泛化與跨物種遷移學(xué)習(xí)。

此外，模型在人類細(xì)胞的疾病狀態(tài)識別中展現(xiàn)了出色的「零樣本（Zero-shot）」能力，即在未接觸特定疾病標(biāo)注數(shù)據(jù)的情況下，仍能通過對正常生理狀態(tài)的深刻理解來識別異常的病理表征。

生物學(xué)結(jié)構(gòu)感

TranscriptFormer 的嵌入并不只是能分類，它們還自發(fā)呈現(xiàn)出發(fā)育軌跡、系統(tǒng)發(fā)育關(guān)系和細(xì)胞層級。

在研究中，團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)了一個有趣的現(xiàn)象：contextualized gene embeddings 會按細(xì)胞種類聚類，而且這種結(jié)構(gòu)在不同組織里都能看到。

圖 3：上下文基因嵌入與跨物種分析。

這種發(fā)育軌跡、系統(tǒng)發(fā)育關(guān)系以及細(xì)胞層級結(jié)構(gòu)在 TranscriptFormer 的表征空間中自然涌現(xiàn)的現(xiàn)象，代表著該模型無需人工標(biāo)注或元數(shù)據(jù)引導(dǎo)。這意味著模型自發(fā)掌握了生命的組織原則。

TranscriptFormer 還可作為一種「虛擬實(shí)驗(yàn)儀（Virtual Instrument）」，通過模擬轉(zhuǎn)錄因子的擾動來預(yù)測目標(biāo)基因的反應(yīng)。團(tuán)隊用 TranscriptFormer 的生成接口做了提示式推斷，去預(yù)測轉(zhuǎn)錄因子與其他蛋白編碼基因的功能關(guān)聯(lián)，并用 point-wise conditional mutual information（PMI）找出高置信度配對，再拿 STRING 數(shù)據(jù)庫交叉驗(yàn)證。

除此之外，團(tuán)隊還用細(xì)胞類型條件化的提示重建了與 Tabula Sapiens 相似的轉(zhuǎn)錄因子熱圖，讓模型自己說出哪些因子更像普遍表達(dá)，哪些更偏向細(xì)胞類型特異。

這種生成式模擬能力為研究人員提供了一個交互式知識庫，能夠在計算機(jī)上預(yù)先測試復(fù)雜的生物實(shí)驗(yàn)方案，從而加速藥物發(fā)現(xiàn)與細(xì)胞工程的研究進(jìn)程。

可調(diào)用的知識系統(tǒng)

TranscriptFormer 訓(xùn)練時沒有用細(xì)胞類型標(biāo)簽、發(fā)育階段標(biāo)簽或系統(tǒng)發(fā)育注釋，卻仍然學(xué)出了跨層級的生物學(xué)結(jié)構(gòu)：基因、細(xì)胞、組織、物種都被串進(jìn)了同一套表示里。

它的價值不只是分類更準(zhǔn)，而是把單細(xì)胞數(shù)據(jù)變成一種可以查詢、可以遷移、還可以做虛擬實(shí)驗(yàn)的生成式基礎(chǔ)模型。

團(tuán)隊表示：多物種預(yù)訓(xùn)練更利于跨物種泛化，單物種訓(xùn)練則可能在純?nèi)祟惣膊∪蝿?wù)上更有優(yōu)勢；未來還將繼續(xù)擴(kuò)展物種、加入更多模態(tài)，并改進(jìn)提示策略。