別急著換藥！《柳葉刀》子刊：HIV整合酶抑制劑或帶來代謝隱患

切換至整合酶抑制劑可能增加HIV感染者的糖尿病風險。

兩項大型研究發現，對于某些HIV感染者群體，切換至整合酶抑制劑會帶來中度增加的2型糖尿病風險。

在一項研究中，研究者合并了北美27個接受HIV護理的感染者隊列的數據。結果發現，從蛋白酶抑制劑切換至整合酶抑制劑后，兩年內發生2型糖尿病的風險增加。而從非核苷逆轉錄酶抑制劑切換至整合酶抑制劑則未增加糖尿病風險。

在第二項研究中，REPRIEVE試驗（針對心血管事件中低風險的HIV感染者使用他汀類藥物治療）的參與者數據顯示，切換至整合酶抑制劑后，五年內發生2型糖尿病的風險增加。切換至整合酶抑制劑也增加了肥胖或高血壓的風險，但與主要心血管事件風險的增加無關。

整合酶抑制劑——包括多替拉韋和比克替拉韋——被推薦作為HIV的一線治療，或作為已接受其他類型HIV方案的感染者的切換選項。一些研究表明，與其他藥物類別相比，整合酶抑制劑與治療開始后體重增加更多相關。肥胖可導致糖尿病和心血管疾病的發生。

幾項研究還發現，整合酶抑制劑治療與發生胰島素抵抗（2型糖尿病的潛在前兆）的風險升高相關，一項國際隊列研究報告稱，服用整合酶抑制劑的感染者發生糖尿病的風險更高，且與體重增加無關。

2026年3月發表于《柳葉刀-HIV》的兩項研究報告了切換至整合酶抑制劑后2型糖尿病風險中度增加。

北美隊列研究中的糖尿病風險

北美艾滋病隊列研究與設計合作組織報告了從蛋白酶抑制劑（PI）（n=1714）或非核苷逆轉錄酶抑制劑（NNRTI）（n=2702）切換至整合酶抑制劑的感染者中糖尿病的發生率，并與繼續使用這些藥物類別的感染者（4459人繼續使用PI，7895人繼續使用NNRTI）進行比較。該研究從切換藥物或2016年首次就診開始對參與者進行隨訪，最長五年。

整合酶抑制劑可能通過體重增加以外的機制影響糖尿病和高血壓的發生。

在NNRTI組中，繼續使用NNRTI者的2型糖尿病發生率為每1000人年隨訪24.5例，而切換者的發生率為每1000人年27.7例，差異無統計學意義（風險比HR 1.10，95%置信區間CI 0.87-1.39）。

在PI組中，繼續使用PI者的2型糖尿病發生率為每1000人年隨訪22.7例，而切換者的發生率為每1000人年30.4例，糖尿病風險增加38%（HR 1.38，95% CI 1.06-1.80）。

從PI切換至整合酶抑制劑后，發生2型糖尿病的風險在切換后頭兩年顯著升高，此后不再顯著。從PI切換后的體重增加并不能解釋糖尿病風險的升高；即使分析假設所有人在切換后第一年體重增長均不超過5%，從PI切換者的糖尿病風險仍比未切換者高37%。

不同整合酶抑制劑之間在新發糖尿病風險上無差異，提示該風險與藥物類別相關而非特定藥物。長效卡博特韋未納入本分析。

由于已知蛋白酶抑制劑會引起代謝并發癥，一種理論認為，大多數從蛋白酶抑制劑切換至整合酶抑制劑的人是因為他們已經存在代謝問題，而整合酶抑制劑對胰島素抵抗的任何影響都進一步推動了2型糖尿病的發展。研究 investigators 試圖通過校正已知的代謝合并癥來控制這一偏倚。

研究 investigators 表示，在人們切換至整合酶抑制劑后的頭兩年內，篩查新發糖尿病尤為重要。

REPRIEVE試驗中的糖尿病和肥胖風險

在REPRIEVE研究（評估匹伐他汀預防主要心血管事件）中，研究 investigators 比較了切換至整合酶抑制劑或繼續使用不含整合酶抑制劑方案的感染者發生肥胖、糖尿病、高血壓和主要心血管事件的風險。

REPRIEVE研究對參與者進行了五年隨訪。本分析將五年隨訪劃分為連續的60天時間段。研究比較了每個60天時間段內切換者和未切換者的結局。研究期間，有2981名參與者在至少一個60天時間段內切換至整合酶抑制劑，5059名參與者未切換。

盡管切換由參與者及其醫生自行決定且非隨機，但除種族外，切換者與未切換者在人口學特征、生活方式和心血管疾病生物學危險因素的分布上均相似。切換者中黑人或非裔美國人的比例高于未切換者（44% vs 37%）。

由于較高劑量的他汀治療在某些研究中與胰島素抵抗相關，分析時校正了研究期間匹伐他汀的暴露量，以及人口學和HIV相關因素。

在中位隨訪2.8年期間，9%的切換者出現肥胖，4.5%出現糖尿病，10%出現高血壓，表明發生這些情況的絕對風險相對較低。此外，1.7%經歷了主要心血管事件。

與未切換者相比，切換至整合酶抑制劑者的肥胖風險（HR 1.41，95% CI 1.22-1.59）、糖尿病風險（HR 1.50，95% CI 1.24-1.81）和高血壓風險（HR 1.45，95% CI 1.26-1.67）均顯著升高。在中位隨訪2.8年期間，切換者與未切換者在發生卒中或心臟病發作等主要心血管事件的風險上無顯著差異。

在僅限于研究開始時服用依非韋倫的參與者的分析中，以及在校正替諾福韋二吡呋酯或丙酚替諾福韋暴露量后，切換至整合酶抑制劑者的風險升高仍然顯著。這些藥物中的每一種均已被證明會影響切換至整合酶抑制劑后的體重增加程度。

研究發現，校正體重指數隨時間的變化并不影響發生主要心血管事件、糖尿病或高血壓的風險，提示整合酶抑制劑通過體重增加以外的機制影響糖尿病和高血壓的發生。

在一篇隨附的評論文章中，兩位法國HIV專家表示，鑒于這兩項研究顯示的代謝風險，早期篩查糖尿病和高血壓，同時積極管理心血管危險因素，可以避免長期損害。他們指出，在REPRIEVE研究中，參與者在研究開始時處于心血管疾病中低風險，一半接受了他汀治療，這降低了他們在隨訪期間的風險。

References

Hwang YJ et al. Incident diabetes after switching to integrase strand transfer inhibitors in people with HIV in the USA and Canada; a cohort study. Lancet HIV, published online 27 March 2026.

Kileel EM et al. Risk of obesity, diabetes, hypertension, and major adverse cardiovascular events after a switch to an integrase inhibitor: a target trial emulation in REPRIEVE. Lancet HIV, published online 27 March 2026.

Parienti JJ, Boccara F. Metabolic syndrome and cardiovascular risk on INSTIs. Lancet HIV, published online 27 March 2026.