ADA 2026捷報(bào)頻傳：瑪仕度肽“護(hù)肝”機(jī)制再獲重磅突破

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ADA 2026帶你透視瑪仕度肽的“護(hù)肝”底層邏輯。

代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝病（MASLD）已成全球第一大慢性肝病[1]，傳統(tǒng)干預(yù)效果有限，而全球首創(chuàng)的GCG/GLP-1雙受體激動劑瑪仕度肽，憑借雙靶點(diǎn)協(xié)同作用展現(xiàn)出多維度的護(hù)肝潛力。在ADA 2026大會上，兩項(xiàng)最新基礎(chǔ)研究進(jìn)一步揭開了其“護(hù)肝”背后的深層機(jī)制，為優(yōu)化臨床決策提供了堅(jiān)實(shí)的科學(xué)依據(jù)。

瑪仕度肽改善MASLD的多維證據(jù)：
從PPAR通路到Atf3介導(dǎo)的脂質(zhì)代謝調(diào)控

此前，瑪仕度肽在減重、降糖、護(hù)肝等多個維度已積累了一定的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)[2-4]。在ADA 2026上，北京醫(yī)院郭立新教授團(tuán)隊(duì)發(fā)布的研究[5]進(jìn)一步評估了該藥物在飲食誘導(dǎo)肥胖（DIO）小鼠MASLD模型中的治療效果及其作用機(jī)制。

圖1 壁報(bào)現(xiàn)場圖

結(jié)果[5]顯示，瑪仕度肽從治療首日即可誘導(dǎo)持續(xù)體重減輕，研究結(jié)束時體重降幅為21.22%；與司美格魯肽相比，瑪仕度肽的減重效果更顯著、更持久（p=0.00002；圖2A）。同時，瑪仕度肽還可顯著改善血糖控制，降低空腹血糖水平（高脂飲食組 vs. 瑪仕度肽組，p<0.0001；圖2B）。

圖2 瑪仕度肽、司美格魯肽及配對進(jìn)食干預(yù)對體重與空腹血糖的影響

A.體重；B. 經(jīng)8周藥物或配對進(jìn)食干預(yù)后，DIO小鼠的空腹血糖水平
樣本量 n=7，數(shù)據(jù)以均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示。采用重復(fù)測量雙因素方差分析進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)。****p＜0.0001，與高脂飲食組相比；§§§p＜0.001，司美格魯肽組 vs 瑪仕度肽組；＜0.05、###＜0.0001，配對進(jìn)食組 vs 瑪仕度肽組。

在肝臟保護(hù)方面，蘇木精-伊紅染色與油紅O染色結(jié)果顯示，瑪仕度肽干預(yù)均顯著減少肝臟脂質(zhì)沉積（圖3A）[5]。與司美格魯肽組、配對進(jìn)食組相比，瑪仕度肽可顯著降低肝臟重量[5]。脂質(zhì)定量分析提示，瑪仕度肽干預(yù)可顯著降低血清及肝臟總膽固醇（TC）水平（圖3B）[5]。這表明，瑪仕度肽不僅能實(shí)現(xiàn)高效減重與降糖，更展現(xiàn)出了超越傳統(tǒng)單靶點(diǎn)藥物的卓越肝臟保護(hù)潛力。

圖3 瑪仕度肽、司美格魯肽及配對進(jìn)食干預(yù)對脂質(zhì)代謝的影響

A.蘇木精-伊紅染色與油紅O染色代表性圖像；B. 肝臟重量、血清TC水平、肝臟TC水平（n=5~7）數(shù)據(jù)以均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示
采用單因素方差分析聯(lián)合Tukey事后多重比較進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)。**p＜0.01、***p＜0.001、****p＜0.0001，與HFD組相比；§§p＜0.01，司美格魯肽組 vs 瑪仕度肽組；＜0.05、##＜0.001、###＜0.0001，配對進(jìn)食組 vs 瑪仕度肽組

進(jìn)一步分析顯示，與單純高脂飲食相比，瑪仕度肽顯著激活了肝臟中的過氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR）信號通路。而PPAR作為調(diào)控脂質(zhì)代謝的核心“開關(guān)”，其被激活可促進(jìn)肝臟加速分解多余脂肪。這一發(fā)現(xiàn)揭示了瑪仕度肽通過靶向PPAR通路，從分子層面改善MASLD的內(nèi)在機(jī)制。

需要指出的是，瑪仕度肽改善MASLD的作用機(jī)制，或許并不局限于PPAR信號通路。

此前發(fā)表于ADA 2025的動物研究[6]顯示，與GLP-1單受體激動劑司美格魯肽治療相比，GCG/GLP-1雙受體激動劑瑪仕度肽在改善肝臟脂肪堆積方面表現(xiàn)出更好的療效。

進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)錄因子3（Atf3）介導(dǎo)的脂質(zhì)代謝通路改變可能是其潛在機(jī)制——瑪仕度肽能夠特異性地上調(diào)Atf3，激活脂肪酸氧化分解及氧化磷酸化通路，上調(diào)Ehhadh、Cyp4a14、Gdf15、Hadha、Fgf21等脂質(zhì)代謝相關(guān)基因（圖4），從而調(diào)節(jié)肝臟脂質(zhì)代謝。

圖4 瑪仕度肽上調(diào)脂質(zhì)代謝相關(guān)基因

此外，發(fā)表于ObesityWeek 2025的一項(xiàng)動物研究證實(shí)，在棕櫚酸/油酸（PA/OA）誘導(dǎo)的脂肪變性模型中，瑪仕度肽顯著改善了由PA/OA誘導(dǎo)的脂質(zhì)積累，并降低了炎癥反應(yīng)（圖5）[7]。

圖5 瑪仕度肽藥物濃度為100 nM時，顯著改善了由PA/OA誘導(dǎo)的脂質(zhì)積累，并降低了炎癥反應(yīng)

瑪仕度肽通過激活PPAR信號通路、上調(diào)Atf3介導(dǎo)的脂質(zhì)代謝通路等多途徑協(xié)同作用，促進(jìn)肝臟脂肪分解、抑制脂質(zhì)積累，同時減輕炎癥反應(yīng)，不僅實(shí)現(xiàn)高效減重降糖，更能有效改善肝臟脂質(zhì)代謝、減少肝臟脂肪含量，展現(xiàn)出顯著的肝臟保護(hù)潛力。

靶向MASH與肝纖維化：
瑪仕度肽多通路干預(yù)，帶來綜合獲益

在MASLD的疾病譜系中，當(dāng)代謝相關(guān)單純性脂肪肝未及時有效干預(yù)，病情會進(jìn)一步發(fā)展為代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎（MASH），此階段的特征為肝臟脂肪變性、炎癥、肝細(xì)胞損傷及進(jìn)行性肝纖維化[1，8]。

中國藥科大學(xué)姜虎林教授團(tuán)隊(duì)聯(lián)合東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院李玲教授團(tuán)隊(duì)在ADA 2026發(fā)表的一項(xiàng)研究構(gòu)建了小鼠MASH模型，探討了瑪仕度肽對肝細(xì)胞的作用，以及對肝細(xì)胞與肝星狀細(xì)胞（HSCs）交互調(diào)控的影響。

圖6 壁報(bào)現(xiàn)場圖

研究結(jié)果顯示，瑪仕度肽通過作用于肝細(xì)胞表面的GCG受體（GCGR），首先重塑了肝臟膽固醇代謝，并激活補(bǔ)體與凝血級聯(lián)反應(yīng)。在此基礎(chǔ)上，瑪仕度肽減少了肝細(xì)胞內(nèi)的脂質(zhì)沉積及膽固醇含量（圖7）。這一代謝重編程過程改變了肝細(xì)胞與HSCs的微環(huán)境對話，使HSCs的異常活化得到抑制，膠原蛋白分泌減少。

此前有文獻(xiàn)[9]指出，HSCs的激活（即靜息狀態(tài)、儲存維生素A的細(xì)胞，轉(zhuǎn)分化為具有增殖能力、促纖維化的肌成纖維細(xì)胞）是纖維化發(fā)生的核心驅(qū)動因素，而在本研究中，瑪仕度肽通過調(diào)控肝細(xì)胞脂質(zhì)代謝，間接抑制HSCs活化，從而改善了MASH小鼠的肝纖維化，為MASH及肝纖維化的治療提供了全新的干預(yù)思路。

圖7 肝細(xì)胞脂質(zhì)沉積與膽固醇含量檢測結(jié)果

A.丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、甘油三酯（TG）、TC、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）相對水平及肝臟重量（n=5）。B.細(xì)胞內(nèi)甘油三酯（TG）含量（n=5）。C.油紅O染色代表性圖像。*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001，****P＜0.0001；ns，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異

值得一提的是，瑪仕度肽在抗肝纖維化與組織修復(fù)方面展現(xiàn)出超越單靶點(diǎn)藥物的強(qiáng)勁效力。

此前發(fā)表于ADA 2025的一項(xiàng)動物研究[10]證實(shí)，無論是相較于司美格魯肽還是甲狀腺激素受體β（THR-β）激動劑瑞美替羅，瑪仕度肽治療組的小鼠肝組織染色顯示出更完整的組織形態(tài)，膠原沉積和纖維化程度較低（圖8），表明瑪仕度肽可有效減輕炎癥反應(yīng)、肝纖維化。

圖8 不同組別小鼠肝臟的蘇木精-伊紅、Masson和天狼星紅染色代表性圖像

瑪仕度肽通過雙靶點(diǎn)協(xié)同，不僅從源頭改善了肝臟脂質(zhì)代謝，更通過重塑肝細(xì)胞與HSCs的對話機(jī)制，實(shí)現(xiàn)了從“改善代謝”到“逆轉(zhuǎn)纖維化”的跨越。這種獨(dú)特的“代謝修復(fù)+抗纖維護(hù)肝”雙重機(jī)制，使其在MASH治療領(lǐng)域展現(xiàn)出區(qū)別于單靶點(diǎn)藥物的差異化優(yōu)勢。隨著基礎(chǔ)證據(jù)的不斷夯實(shí)，瑪仕度肽有望為MASLD/MASH患者提供一種全新治療選擇。

重塑腸肝對話
瑪仕度肽通過菌群調(diào)節(jié)改善MASH及認(rèn)知障礙

隨著研究的深入，學(xué)界逐漸明確，MASLD并非局限于肝臟的局部病變，而是由胰島素抵抗和脂毒性共同觸發(fā)的，涉及腸道等多器官的“系統(tǒng)性風(fēng)暴”[11-12]。瑪仕度肽除了在上述諸多研究中展現(xiàn)出改善脂質(zhì)沉積和纖維化的優(yōu)勢，在此前的研究中還被證實(shí)可通過調(diào)控腸道菌群的構(gòu)成，顯著改善MASH小鼠的肝臟病理狀態(tài)（圖9A）[13]。而且，這種腸肝軸的良性互動還帶來了額外的獲益——有效緩解了MASH相關(guān)的認(rèn)知行為障礙（圖9 B）[13]。

圖9 MASH組和瑪仕度肽治療組肝臟組織學(xué)（A）和Y迷宮實(shí)驗(yàn)（B）評估結(jié)果

HFHC：高脂、高糖、高膽固醇飲食組；HFHC+Dual-AG：高脂、高糖、高膽固醇飲食+瑪仕度肽組

這種兼顧肝臟病理緩解與神經(jīng)認(rèn)知保護(hù)的雙重獲益，極大地拓展了其在全身代謝管理中的應(yīng)用價值。未來，這種多靶點(diǎn)協(xié)同模式有望成為應(yīng)對代謝性疾病復(fù)雜共病挑戰(zhàn)的重要臨床策略。

小結(jié)

綜上所述，瑪仕度肽不僅通過激活PPAR與Atf3通路促進(jìn)肝臟脂質(zhì)分解與氧化，還通過調(diào)控肝細(xì)胞代謝改善與HSCs的微環(huán)境對話以抑制纖維化，并經(jīng)由腸-肝軸重塑菌群生態(tài)，實(shí)現(xiàn)了從改善脂肪變性到逆轉(zhuǎn)纖維化的多維度肝臟保護(hù)。展望未來，隨著這些扎實(shí)的基礎(chǔ)研究成果逐步轉(zhuǎn)化為臨床實(shí)踐，瑪仕度肽有望成為應(yīng)對代謝性疾病復(fù)雜挑戰(zhàn)的關(guān)鍵武器，為患者帶來“燃脂護(hù)肝”的更優(yōu)選擇。

參考文獻(xiàn)：

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[13]ObesityWeek 2025,poster presentation,301

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