劍指“癌癥之王”，RAS抑制劑的“新搭檔”浮出水面

胰腺癌常被稱為“癌癥之王”。這一稱呼背后，是患者長期面臨的嚴峻現(xiàn)實：疾病進展快、早期癥狀隱匿、確診時往往已進入晚期且治療選擇有限。尤其是轉(zhuǎn)移性胰腺導管腺癌（PDAC），長期以來仍以化療為主要治療選擇，患者亟需更精準、更有效的創(chuàng)新療法。

近年來，隨著RAS靶向藥物研發(fā)持續(xù)突破，PDAC治療領(lǐng)域不斷出現(xiàn)積極進展。近日，Revolution Medicines開發(fā)的RAS（ON）抑制劑daraxonrasib在3期RASolute 302研究中取得積極結(jié)果。在既往接受過治療的轉(zhuǎn)移性PDAC患者中，daraxonrasib與標準化療相比顯著延長患者總生存期和無進展生存期，為這一存在高度未滿足需求的領(lǐng)域帶來了重要進展。

而今天，Tango Therapeutics公布的一組初步臨床數(shù)據(jù)，則為RAS抑制劑的未來打開了另一扇門：在MTAP缺失且攜帶RAS突變的轉(zhuǎn)移性PDAC患者中，其在研PRMT5抑制劑vopimetostat與daraxonrasib聯(lián)用，達到92%的客觀緩解率（ORR）和100%的疾病控制率（DCR）。

一個“合成致死”搭檔，能否放大RAS抑制劑潛力？

Tango Therapeutics今天公布的數(shù)據(jù)來自一項正在進行的1/2期臨床試驗。該研究評估了vopimetostat分別聯(lián)合Revolution Medicines的daraxonrasib或zoldonrasib，用于治療MTAP缺失且攜帶RAS突變的PDAC或非小細胞肺癌（NSCLC）患者的療效和安全性。

截至2026年5月28日的數(shù)據(jù)截止日期，共有59例經(jīng)治患者接受了基于vopimetostat的聯(lián)合療法治療。其中，vopimetostat聯(lián)合daraxonrasib隊列包括20例PDAC患者和5例NSCLC患者，vopimetostat聯(lián)合zoldonrasib隊列包括34例PDAC患者。所有患者均為晚期疾病患者，且超過一半患者將聯(lián)合療法作為三線治療。

在vopimetostat聯(lián)合daraxonrasib的劑量遞增隊列中，截至數(shù)據(jù)截止日期，12例PDAC患者和3例NSCLC患者至少完成14周隨訪并可評估療效。數(shù)據(jù)顯示，在PDAC患者中，ORR達到92%（11/12，其中11例緩解中9例得到確認），6個月無進展生存（PFS）率為90%，DCR為100%。在NSCLC患者中，3例可評估患者均獲得確認緩解。

▲Vopimetostat聯(lián)合daraxonrasib的1/2期臨床試驗結(jié)果（圖片來源：參考資料[2]）

值得關(guān)注的是，這一組合并非簡單地把兩種藥物放在一起。Vopimetostat是一款口服、每日一次給藥、MTA協(xié)同型PRMT5抑制劑，可選擇性作用于存在MTAP缺失的癌細胞。MTAP缺失會造成癌細胞代謝狀態(tài)改變，使其對PRMT5通路更加依賴，因此PRMT5抑制劑有望通過“合成致死”機制選擇性打擊這類腫瘤細胞。Daraxonrasib則瞄準RAS驅(qū)動信號通路。對于同時存在MTAP缺失和RAS突變的腫瘤而言，vopimetostat從代謝脆弱性入手，daraxonrasib則從核心致癌信號入手，二者聯(lián)用具有明確的生物學邏輯。

▲Vopimetostat與RAS抑制劑之間的協(xié)同效應(yīng)（圖片來源：參考資料[2]）

Vopimetostat與RAS抑制劑組合的臨床試驗數(shù)據(jù)，支持了PRMT5抑制與RAS抑制之間的協(xié)同活性。對胰腺癌這樣高度復雜、治療窗口有限的腫瘤而言，這種“靶向驅(qū)動因子+利用合成致死脆弱性”的組合策略，可能代表了精準腫瘤治療進入新階段的一個重要信號。

在安全性方面，vopimetostat聯(lián)合daraxonrasib在各劑量水平總體耐受性良好，未觀察到新的安全性信號。大多數(shù)不良事件為1級或2級，最常見的治療相關(guān)不良事件包括皮疹、口腔炎/黏膜炎和腹瀉。研究中未發(fā)生與治療相關(guān)的4級或5級不良事件，也未發(fā)生因不良事件導致的治療中止?；谶@些數(shù)據(jù)，Tango計劃快速推進vopimetostat聯(lián)合daraxonrasib進入MTAP缺失胰腺癌患者的3期開發(fā)階段，并計劃在獲得監(jiān)管機構(gòu)反饋后，在一線胰腺癌中啟動3期隨機對照試驗。

RAS抑制劑進入“組合療法時代”

RAS抑制劑的突破，本身已經(jīng)是腫瘤藥物研發(fā)史上的重要進展。但從產(chǎn)業(yè)趨勢看，RAS靶向治療的下一階段，很可能不只是找到一個有效抑制劑，而是圍繞不同腫瘤類型、不同突變背景、不同耐藥機制，設(shè)計更系統(tǒng)的聯(lián)合治療策略。

這一趨勢在剛剛結(jié)束的美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會上已經(jīng)十分清晰。除了daraxonrasib在胰腺癌中的關(guān)鍵3期數(shù)據(jù)受到關(guān)注，多項RAS抑制劑聯(lián)合方案也在不同瘤種中持續(xù)推進。例如，在KRAS G12C突變NSCLC中，divarasib聯(lián)合pembrolizumab的Krascendo-170研究顯示出積極療效，提示RAS抑制劑與免疫檢查點抑制劑聯(lián)用仍是業(yè)內(nèi)關(guān)注的重要方向。與此同時，olomorasib聯(lián)合pembrolizumab，calderasib（MK-1084）聯(lián)合pembrolizumab，或calderasib聯(lián)合cetuximab和化療等方案，也反映出開發(fā)者正在圍繞RAS抑制劑構(gòu)建更豐富的組合治療矩陣。

這些組合背后對應(yīng)著幾類核心問題。首先，RAS信號通路是許多腫瘤生長和存活的關(guān)鍵驅(qū)動因素，但單一通路抑制可能面臨適應(yīng)性反饋和耐藥性。其次，不同RAS突變亞型、共突變背景和腫瘤微環(huán)境差異，可能影響患者對單藥或聯(lián)合療法的應(yīng)答。第三，要進一步放大RAS抑制劑的臨床價值，往往需要與免疫療法、EGFR通路抑制劑、化療或合成致死策略等進行更精細的組合設(shè)計。

今天Tango公布的數(shù)據(jù)提供了另一類組合思路：并不是單純在RAS通路上下游尋找搭檔，而是把RAS驅(qū)動與MTAP缺失這一代謝脆弱性聯(lián)系起來。

一體化平臺賦能RAS抑制劑和合成致死藥物開發(fā)

作為全球醫(yī)藥創(chuàng)新的賦能者，藥明康德依托一體化、端到端的CRDMO平臺，支持包括RAS抑制劑和合成致死療法在內(nèi)的多種創(chuàng)新抗癌療法開發(fā)。

例如，藥明康德生物學業(yè)務(wù)平臺（WuXi Biology）聚焦KRAS G12D這一高度關(guān)注且具有挑戰(zhàn)性的腫瘤靶點，構(gòu)建了覆蓋耐藥機制研究與轉(zhuǎn)化驗證的一體化模型體系，為創(chuàng)新藥物研發(fā)提供系統(tǒng)化支持。基于對KRAS信號通路生物學及腫瘤適應(yīng)性進化機制的深入理解，平臺成功開發(fā)多種KRAS G12D抑制劑誘導的耐藥腫瘤模型，涵蓋結(jié)直腸癌、胰腺癌及肺癌等典型KRAS驅(qū)動腫瘤類型，并通過體外誘導與體內(nèi)篩選相結(jié)合的策略，實現(xiàn)耐藥細胞系與動物模型的系統(tǒng)構(gòu)建與驗證。相關(guān)模型能夠有效復現(xiàn)臨床中常見的耐藥機制，包括KRAS獲得性突變、RTK反饋激活、MAPK與PI3K–AKT–mTOR信號重編程、細胞表型可塑性及腫瘤微環(huán)境影響等關(guān)鍵生物學過程，為下一代KRAS抑制劑及聯(lián)合治療策略評估提供可靠工具。同時，依托一體化體內(nèi)外藥效評價體系和生物標志物評價平臺，實現(xiàn)從機制研究到藥效評價的閉環(huán)驗證，支持候選藥物在耐藥背景下的差異化活性評估與作用機制解析。依托標準化、可擴展的模型開發(fā)能力，WuXi Biology能夠幫助合作伙伴更早識別潛在耐藥風險，加速KRAS G12D靶向療法的優(yōu)化與臨床轉(zhuǎn)化進程。

針對合成致死藥物早期開發(fā)階段在靶點驗證、機制評估與模型選擇等方面的挑戰(zhàn)，WuXi Biology可為合作伙伴提供全方位的生物學服務(wù)和解決方案，支持從靶點發(fā)現(xiàn)到候選藥物篩選再到臨床的各類單體或一體化項目。針對PRMT5和WRN這兩條具有前景的新興合成致死信號通路，WuXi Biology開發(fā)了約50款動物模型，涵蓋膀胱癌、乳腺癌、白血病、胃癌和黑色素瘤等十余種癌癥類型，為新一代合成致死療法的研發(fā)和評估提供有力支持。

RAS抑制劑與合成致死療法的交匯，正在為胰腺癌治療帶來新的想象空間。從daraxonrasib在轉(zhuǎn)移性PDAC中的3期積極結(jié)果，到vopimetostat聯(lián)合daraxonrasib在MTAP缺失且攜帶RAS突變PDAC患者中展現(xiàn)出的早期臨床信號，胰腺癌治療正在出現(xiàn)更多值得期待的方向。對于患者和家屬而言，這些進展也許還只是漫長研發(fā)道路上的一步；但正是這些一步步積累的科學突破，正在讓更多創(chuàng)新療法有機會進入臨床驗證，并最終惠及有迫切治療需求的患者。

參考資料：

[1] Tango Therapeutics Announces Combination of Vopimetostat and Daraxonrasib Demonstrated 92% Objective Response Rate in Pancreatic Cancer. Retrieved June 8, 2026, from https://ir.tangotx.com/news-releases/news-release-details/tango-therapeutics-announces-combination-vopimetostat-and

[2] Vopimetostat and RAS(ON) combination data. Retrieved June 8, 2026, from https://ir.tangotx.com/static-files/7323dfac-a289-4d51-a892-363a76c0effa

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