中國生物醫(yī)藥的“平行線”困局，一家新型研究機構(gòu)的“破壁實驗”

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撰文｜李珊珊?

如果用一個詞來概括中國生物醫(yī)藥領(lǐng)域過去十多年的發(fā)展，王立銘給出的答案是：“平行線”。

在科研的一端，中國基礎(chǔ)研究能力快速增長。頂尖期刊論文數(shù)量持續(xù)攀升，部分前沿領(lǐng)域也開始出現(xiàn)真正意義上的重要突破。

在產(chǎn)業(yè)的一端，中國創(chuàng)新藥行業(yè)同樣高速擴張?！俺龊！保↙icense-out, NewCo,并購等）交易額不斷刷新紀錄，中國已經(jīng)成為全球最重要的創(chuàng)新藥源頭之一。

但問題也逐漸展現(xiàn)：兩條線彼此平行，似乎很少相交。

產(chǎn)業(yè)端，中國的創(chuàng)新藥幾乎全部基于海外已經(jīng)驗證過的靶點與機制；科研端，基礎(chǔ)研究是大量的跟隨熱點，科研成果轉(zhuǎn)化率也極低，對生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展幾乎沒有影響。

時間回到2013年，王立銘從加州大學(xué)伯克利分校回國，準備入職浙大。這位年輕科學(xué)家提出一個有點另類的請求：推遲入職時間，加入波士頓咨詢公司，深入接觸中國生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)。之后一年多，他參與了多個醫(yī)藥行業(yè)的咨詢項目。到了2014年，王立銘加入浙大，又回到學(xué)者的軌道。

2017年之后，港股18A政策落地，一級市場熱錢涌入，從me-too到fast follower，中國生物醫(yī)藥迎來五年爆發(fā)期。新冠疫情更是將生物醫(yī)藥推上“顯學(xué)”的高位。王立銘也在不同角色之間切換：科學(xué)家、科普作家、行業(yè)顧問。他在得到APP開設(shè)《巡山報告》專欄，持續(xù)觀察和思考生物醫(yī)學(xué)研究與產(chǎn)業(yè)前沿。他還挽起袖子下場，在凱風(fēng)創(chuàng)投參與生物醫(yī)藥的早期風(fēng)險投資，特別是源自實驗室的創(chuàng)新藥項目投資。

越往產(chǎn)業(yè)前沿和深處走，他越強烈地意識到：實驗室與產(chǎn)業(yè)之間存在一道真實的斷層。

斷層的兩側(cè)，站著各自陷入僵局的人：有手握頂刊論文、卻只能眼看成果停在紙面上的科學(xué)家；有在臨床中發(fā)現(xiàn)了真實需求和破局點，卻缺乏轉(zhuǎn)化資源將其推進下去的醫(yī)生；有抱怨缺乏源頭創(chuàng)新，卻不愿承擔(dān)極早期風(fēng)險的投資人。

就在這種彌漫整個行業(yè)的迷茫中，王立銘遇到了戰(zhàn)略科學(xué)家魯白教授。

魯白是上海尚思自然科學(xué)研究院的創(chuàng)始院長。尚思研究院誕生于2024年，是上海市推行“基礎(chǔ)研究先行區(qū)”建設(shè)的核心主體。尚思創(chuàng)立之初的定位很清晰：遴選資助有原創(chuàng)能力的科學(xué)家，支持高風(fēng)險基礎(chǔ)研究，推動產(chǎn)生原創(chuàng)性科學(xué)發(fā)現(xiàn)和顛覆性技術(shù)發(fā)明。在實際運行中，尚思很快遇到一個共性需求：論文發(fā)表之后怎么辦？

科學(xué)家不了解產(chǎn)業(yè)開發(fā)流程；藥企和投資機構(gòu)又很難接手仍停留在假說階段的早期項目。實驗室與市場之間，始終缺少一個真正承擔(dān)“前期驗證”的環(huán)節(jié)。

在此背景下，尚思打算嘗試主動介入：不只是給錢結(jié)題，而是深度參與從“學(xué)術(shù)發(fā)現(xiàn)”到“產(chǎn)業(yè)立項”之間那個最難的環(huán)節(jié)——用一個全新的“概念驗證平臺”，替科學(xué)家探路，為產(chǎn)業(yè)方搭橋。

這正是王立銘多年來一直沒找到出口的問題。與魯白多次長談之后，他開始深度參與尚思的全面戰(zhàn)略規(guī)劃，并主導(dǎo)尚思概念驗證平臺的設(shè)計與落地。

他的新探索，恰逢一個關(guān)鍵時間節(jié)點：中國生物醫(yī)藥剛剛走過了起步、爆發(fā)、寒冬、反彈的一輪周期。在資本市場的狂熱與行業(yè)的亢奮退潮后，本土醫(yī)藥企業(yè)又從產(chǎn)品出海中看到了系統(tǒng)性機會。同時，中國生物醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)科研也到了一個從量到質(zhì)的轉(zhuǎn)變期：海量的論文在發(fā)表，優(yōu)秀的科學(xué)發(fā)現(xiàn)和技術(shù)發(fā)明在不斷涌現(xiàn)，這些真正屬于中國的原始創(chuàng)新，急需一套適應(yīng)本土的系統(tǒng)性機制去挖掘和承接。

面對堅冰般的高墻，尚思作為旨在打破鴻溝的新型研發(fā)機構(gòu)，正試圖趟出一條本土的破壁之路。

作為新型研發(fā)機構(gòu)的尚思研究院，能否趟出一條本土的破壁之路？在兩條未交匯的平行線之間，他們究竟看到了什么？

下文為王立銘的講述。

01 平行線的背后，中國生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)面臨的系統(tǒng)性風(fēng)險

如果仔細考量，我們會發(fā)現(xiàn)生物醫(yī)藥有個地方和其他新興產(chǎn)業(yè)存在本質(zhì)差異：它是少數(shù)直接植根于源頭科學(xué)發(fā)現(xiàn)的前沿產(chǎn)業(yè)之一。

絕大多數(shù)高科技行業(yè)的發(fā)展，主要依賴于工程能力、技術(shù)迭代、商業(yè)模式創(chuàng)新，但生物醫(yī)藥的動力往往直接來自生物學(xué)基礎(chǔ)研究。在生物醫(yī)藥領(lǐng)域，一項源頭突破可以短時間內(nèi)直接催生出全球級的產(chǎn)業(yè)巨頭。

全球第一家真正意義上的生物科技公司Genentech（基因泰克公司），20世紀70年代以基因工程大規(guī)模生產(chǎn)人源胰島素與生長激素，成為不“靠單一產(chǎn)品打天下”的技術(shù)平臺型公司。

以深刻改變了腫瘤治療面貌的PD-1/PD-L1抑制劑也一樣，從20世紀70年代初發(fā)現(xiàn)PD-1基因，到2014年兩款PD-1抗體藥物獲批上市，前后不過二十年。

從Genetech到PD-1，呈現(xiàn)了一條清晰的規(guī)律和期待：在生物醫(yī)藥領(lǐng)域，一項源頭技術(shù)突破真的可以在十到十五年內(nèi)直接催生出全球級的產(chǎn)業(yè)巨頭。

源頭創(chuàng)新與產(chǎn)業(yè)爆發(fā)之間的高度耦合，是這個行業(yè)獨有的結(jié)構(gòu)性特征。也正因如此，本土源頭創(chuàng)新與產(chǎn)業(yè)的斷裂在生物醫(yī)藥領(lǐng)域極其致命。長此以往，中國藥企將別無選擇，只能追逐海外最先發(fā)現(xiàn)、海外初步驗證的靶點和技術(shù)，在效率與成本的維度上陷入無休止的內(nèi)卷。

02 從實驗室到產(chǎn)業(yè)的三個堵點

既然科學(xué)創(chuàng)新與產(chǎn)業(yè)發(fā)展方向一致，為什么在中國常常成了互不相交的“平行線”？這后面，是整個底層生態(tài)鏈條的系統(tǒng)性斷層。

首先是源頭活水的匱乏。盡管中國在論文總量和影響因子上表現(xiàn)驚艷，但真正具備開創(chuàng)性、突破性和顛覆性的原創(chuàng)基礎(chǔ)研究依然稀缺。這也是尚思研究院最先希望發(fā)力的地方——“尚思學(xué)者”項目，不是錦上添花地資助已經(jīng)跑通的方向，而是鼓勵科學(xué)家去闖那些沒有路標、也沒有保障的無人區(qū)。

另一個問題是高水平研究型醫(yī)生的缺位。當一款基于全新機制的候選藥物第一次被用于人體時，面對未知的適應(yīng)癥選擇、毒副作用邊界、患者響應(yīng)差異、以及生物標志物的選擇。藥物開發(fā)的接力棒必須交到具備極強科學(xué)素養(yǎng)的“研究型醫(yī)生”手中。遺憾的是，在中國現(xiàn)行的醫(yī)院評價體系下，大量優(yōu)質(zhì)的臨床醫(yī)生被困在為了晉升而拼湊“論文指標”的錯位競爭中。

此外，還有資本生態(tài)的根本差異——中國的生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)至今沒有形成一個完善成型的閉環(huán)打法。

生物醫(yī)藥是高風(fēng)險、周期漫長且極度燒錢的產(chǎn)業(yè)。一款創(chuàng)新藥的研發(fā)成本，已飆升到10-15年、25億美元。在美國，這個產(chǎn)業(yè)跑通了一套系統(tǒng)性閉環(huán)：當教授們在實驗室做出新的成果，風(fēng)投機構(gòu)主動上門，出資組建公司，找來職業(yè)經(jīng)理人團隊全盤運營，教授退居科學(xué)顧問；管線推進到臨床一二期，公司通過納斯達克上市募資開展昂貴的后期臨床開發(fā)，也可以直接把公司或早期產(chǎn)品賣給大藥廠；藥品上市后，商業(yè)保險體系和高昂的藥價，為前端龐大的研發(fā)風(fēng)險買單。在該模式下，美國單一市場貢獻了全球超過50%的創(chuàng)新藥銷售額和超過75%的利潤。

但這套模式在中國行不通——風(fēng)險資本偏好“投確定性”，缺乏主動孵化高風(fēng)險前沿技術(shù)的耐心與容錯空間，有成功經(jīng)驗的創(chuàng)業(yè)者少之又少；二級市場缺乏納斯達克那樣能為早期未盈利管線募集資金，開展后續(xù)臨床研究的機制；中國目前的支付體系和社會經(jīng)濟發(fā)展水平，無法支撐起覆蓋龐大試錯成本的高昂藥價。

中國要真正跨越轉(zhuǎn)化鴻溝，必須直面這種生態(tài)差異，摸索出屬于自己的產(chǎn)業(yè)閉環(huán)。

03 “尚思臨床學(xué)者”的破壁實驗

要打破基礎(chǔ)科學(xué)與產(chǎn)業(yè)化之間的鴻溝，尚思針對的一個突破口，是整個轉(zhuǎn)化鏈條上最被低估，也是最難繞開的關(guān)鍵群體——研究型醫(yī)生。

研究型醫(yī)生最核心的貢獻在于臨床洞察：從真實的診療實踐中發(fā)現(xiàn)新現(xiàn)象、新問題，將這些觀察轉(zhuǎn)化為科學(xué)問題，再把確鑿的科學(xué)結(jié)論重新帶回臨床。

PD-1早期研發(fā)，是這條路徑的經(jīng)典注腳。幾位臨床醫(yī)生通過對臨床結(jié)果的敏銳觀察和深入科學(xué)分析，提出并證明了一個假說：PD-1藥物的療效可能與腫瘤細胞內(nèi)部的突變數(shù)量密切相關(guān)。PD-1領(lǐng)域也因此逐漸建立起通過生物標志物進行患者分層的成熟思路。2017年，Keytruda獲得美國藥監(jiān)局批準，開啟了多腫瘤“異病同治”的精準治療時代。

然而在中國，高水平研究型醫(yī)生極度稀缺?！吧兴寂R床學(xué)者”項目，正是希望撬動一下這個格局。

與“尚思學(xué)者”選人不選項目的標準不同，“尚思臨床學(xué)者”的宗旨是選項目。其評估標準要符合三條原則：必須源自真實的具有創(chuàng)新性的臨床發(fā)現(xiàn)；必須指向一個至今未被滿足的臨床需求；必須有相對清晰的應(yīng)用落地路徑。

為了找到這樣的項目，2025年尚思研究院與上海市申康醫(yī)院管理中心聯(lián)合主辦了"上海市級醫(yī)院臨床創(chuàng)新研究獎"，同時對上海各大醫(yī)院展開系統(tǒng)走訪，主動去臨床一線挖掘。項目入選后，尚思提供的不只是項目資金，還包括臨床方案設(shè)計規(guī)劃、產(chǎn)業(yè)合作對接和投融資支持。

尚思研究院希望用“尚思臨床學(xué)者”項目，發(fā)掘和培育更多有志于從事創(chuàng)新型臨床研究的醫(yī)生，支持他們開展可能改變臨床指南、或者產(chǎn)生全新臨床產(chǎn)品的研究。這群人未來會成為中國源頭創(chuàng)新進入臨床驗證的樞紐。

04 “尚思概念驗證平臺”，推動科研轉(zhuǎn)化從“概念”到“原型”

尚思的另一個動作，針對的是整個轉(zhuǎn)化模式本身。

美國模式難以復(fù)制，尚思利用自身優(yōu)勢推動一個新的模式——從Concept到Prototype”（從概念到原型）的轉(zhuǎn)化平臺:讓源頭創(chuàng)新更容易觸達產(chǎn)業(yè)，讓產(chǎn)業(yè)更容易接受源頭創(chuàng)新。尚思希望應(yīng)對科研成果轉(zhuǎn)化最困難一環(huán)：從實驗室里的源頭發(fā)現(xiàn)到產(chǎn)業(yè)機構(gòu)（投資人或藥企）愿意接手的環(huán)節(jié)。

所謂“Concept”，是學(xué)術(shù)機構(gòu)里剛剛冒頭的源頭創(chuàng)新——可能是一個新靶點、新機制、也可能是一項新的藥物開發(fā)技術(shù)，相關(guān)論文甚至還沒發(fā)表。作為目標的“Prototype”，是指這個科學(xué)發(fā)現(xiàn)已經(jīng)被打磨成了一個產(chǎn)品的原型，一個完整的數(shù)據(jù)包，產(chǎn)業(yè)界和投資人可以依據(jù)這些數(shù)據(jù)做出判斷：是否已經(jīng)達到產(chǎn)業(yè)界認可的項目立項標準，可以按照藥物開發(fā)的成熟工業(yè)化流程往下推進。

從概念到原型，中間要做什么？

舉個例子。假設(shè)有位教授發(fā)現(xiàn)了阿爾茨海默病的新靶點，但實驗數(shù)據(jù)還未成熟到可以立項進行藥物開發(fā)的階段。尚思概念驗證平臺要做的，第一步是嚴格的第三方交叉驗證——確認發(fā)現(xiàn)真實可靠，有效性站得住腳。第二步是探索成藥路徑：這個靶點適合用哪種類型的干預(yù)手段：小分子、大分子還是細胞治療等；也需要開發(fā)篩選系統(tǒng)，獲得工具分子，驗證對這個靶點進行干預(yù)能否產(chǎn)生預(yù)期效果，明確藥物類型的選擇。第三步是早期轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究：例如在多種疾病模型中測試，尋找可能的適應(yīng)癥范圍，明確生物標志物。等這些做完，形成包含科學(xué)驗證、成藥路徑、、早期候選藥物分子、潛在適應(yīng)癥的“藥物原型”和對應(yīng)數(shù)據(jù)包，滿足產(chǎn)業(yè)方內(nèi)部早期管線立項的標準，項目的主導(dǎo)邏輯就從“科學(xué)探索”正式切換到“產(chǎn)業(yè)開發(fā)”。

如何降風(fēng)險(derisk),提高概念驗證效率，是尚思的核心思考。資金層面，尚思傾向于選擇那些“不追求股權(quán)收益”的資金來源——特定的政府研究經(jīng)費、藥企定向支持、以及慈善公益基金——來支持早期概念驗證工作。如果驗證發(fā)現(xiàn)研究成果不適合產(chǎn)業(yè)化，可以快速結(jié)題，容忍失敗，特別是早期快速失?。╢ail fast）。如果數(shù)據(jù)亮眼，成功找到投資方和產(chǎn)業(yè)方繼續(xù)推進開發(fā)。

判斷層面，尚思組建了多元背景的科學(xué)顧問委員會。委員會里有國內(nèi)外頂尖投資機構(gòu)的負責(zé)人，大型藥企的研發(fā)/BD負責(zé)人。他們的核心作用有三個：判斷源頭創(chuàng)新是否站得住腳；在成藥路徑上提供工業(yè)界的實戰(zhàn)指導(dǎo)；以及評估項目本身的臨床和產(chǎn)業(yè)價值，項目跑完概念驗證之后，產(chǎn)業(yè)界是否真的愿意接手。

執(zhí)行層面，尚思概念驗證平臺采取輕模式：內(nèi)部，聘招"技術(shù)經(jīng)理人"——既有生物學(xué)博士背景、又在產(chǎn)業(yè)界做過事的專業(yè)人士。他們和科學(xué)家一起制定研發(fā)方案，提供資金，保證項目按既定的時間表和預(yù)算推進。外部，則與多家具有不同專長的藥企和產(chǎn)業(yè)孵化器形成戰(zhàn)略合作，完成項目所需的研發(fā)工作。

從源頭創(chuàng)新到產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)化是極其困難的，被稱為“死亡之谷”。尚思試圖在上述3個層做系統(tǒng)的探索，走通的一條路。作為一個科學(xué)和產(chǎn)業(yè)背景深厚的第三方機構(gòu)，尚思具有三個優(yōu)勢：第一，用不追求收益的錢，提前為產(chǎn)業(yè)界做了“排雷（即：derisk）”的工作，避免了更多資金和資源的浪費。第二，基于尚思學(xué)者和尚思臨床學(xué)者體系，對上海范圍內(nèi)優(yōu)秀的科學(xué)家和醫(yī)生，以及源頭創(chuàng)新活躍的研究機構(gòu)都有廣泛和持續(xù)的覆蓋，能持續(xù)觸達那些真正的源頭創(chuàng)新成果；第三，尚思有靈活的體制機制，能夠探索和推進各種新思路、新模式，為打通科研和產(chǎn)業(yè)兩條平行線，找到新的解決思路。

05 新的路徑在哪里？

過去幾十年，全球創(chuàng)新藥行業(yè)的技術(shù)面貌日新月異，但底層邏輯卻沒有發(fā)生太大的變化，仍然是用“堆人、堆時間、堆資金”去“拆盲盒”。今天，這套對資源的模式邊際效率正在迅速下降：研發(fā)成本越來越高，成功率越來越低，開發(fā)周期越來越長。

尚思研究院想做的不僅僅是幾個成功的產(chǎn)業(yè)化項目，而是想在上海這片研究機構(gòu)、成熟藥企、頂尖三甲醫(yī)院與硬核資本高度密集的土壤上，構(gòu)建一個連接科學(xué)發(fā)現(xiàn)與產(chǎn)業(yè)發(fā)展的源頭創(chuàng)新樞紐，跑通一種長效且可復(fù)制的機制。

尚思試圖證明，依靠非稀釋性的公共與慈善耐心資本，成熟的產(chǎn)業(yè)支持體系，技術(shù)經(jīng)理人網(wǎng)絡(luò)，以及中國真實臨床場景中不斷涌現(xiàn)的新發(fā)現(xiàn)新實踐，中國同樣有可能在最有風(fēng)險的階段完成真正的源頭創(chuàng)新驗證，真正鏈接基礎(chǔ)研究和產(chǎn)業(yè)發(fā)展兩條“平行線”。