長達180年的手術室黑箱，一場讓大腦“停機”的藝術

1846年10月16日，醫生們擠滿了馬薩諸塞州總醫院的環形手術示教室，觀看牙醫威廉·莫頓（William Morton）測試一個大膽的新想法。

莫頓拿著一個裝有浸泡過乙醚的海綿的玻璃吸入器，讓一位名叫吉爾伯特·阿博特（Gilbert Abbott）的病人吸氣。 幾分鐘內，阿博特就躺著一動不動了。隨后，外科醫生約翰·柯林斯·沃倫（John Collins Warren）在阿博特的頸部切開一個切口，切除了一個腫瘤。阿博特醒來后，他表示自己沒有感覺到任何疼痛。這是乙醚用于外科麻醉的首次公開演示，也是一個改變了醫學史的時刻。

埃默里·布朗

Emery Brown

美國統計學家、

計算神經科學家和麻醉學家

哈佛醫學院和麻省總醫院（MGH）的沃倫·M·扎波爾麻醉學教授，同時也是麻省總醫院的執業麻醉師。在麻省理工學院，他是愛德華·胡德·塔普林醫學工程教授和計算神經科學教授，醫學工程與科學研究所副所長，以及哈佛-麻省理工學院健康科學與技術項目的負責人。

2015年，布朗因開發用于理解記憶編碼和模擬麻醉狀態下大腦狀態的神經信號處理算法而當選為美國國家工程院院士。布朗是僅有的19位同時當選為美國國家科學院、工程院和醫學院院士的學者之一，也是首位獲此殊榮的非裔美國人和首位獲此殊榮的麻醉學家。

大約140年后，在同一家醫院，醫學生、87屆醫學博士埃默里·布朗（Emery Brown）開始了他在麻醉科的輪轉實習。他很快就迷上了這個專業。他喜歡運用自己的生理學和藥理學知識，在手術室里時刻管理病人的狀態。 但有一個問題開始困擾他：盡管自1846年以來全身麻醉已被使用了數百萬次，但這一領域似乎無人知曉，甚至無人關心，這套操作究竟是如何起效的。

現任麻省總醫院哈佛醫學院沃倫·M·扎波爾（Warren M. Zapol）麻醉學教授的布朗思索道：“如果麻醉藥物是在大腦中起作用，而我們又了解大腦的回路，難道我們不能開始思考它們在大腦中的作用位置和方式嗎？”

布朗對這個問題的執著可能源于他獨特的成長路徑。他出生于佛羅里達州奧卡拉（Ocala），父母皆為高中數學教師。在攻讀醫學與哲學雙博士學位前，他曾在哈佛大學學習應用數學。獲得統計學博士學位，對醫學生而言是一條極不尋常的道路。期間，他開發了用于解析神經科學數據的統計方法。當時他并不知道，但當那些關于麻醉神經科學的惱人疑問膨脹到無法忽視時，這項專業技能便派上了大用場。

在2010年《新英格蘭醫學雜志》的一篇文章中發表了他對麻醉學的批評，并獲得了美國國立衛生研究院（NIH）先驅獎，該獎項旨在支持高風險、高回報的研究。在此之后，他開始使用腦電圖（EEG）來記錄和分析全身麻醉患者的腦電波模式。

?Brown, Emery N., Ralph Lydic, and Nicholas D. Schiff. "General anesthesia, sleep, and coma." New England Journal of Medicine 363.27 (2010): 2638-2650.

布朗隨后證明，麻醉與自然睡眠毫無相似之處；相反，它更像是一種昏迷狀態，伴隨著神經活動中巨大而緩慢的振蕩，這阻礙了大腦不同部位之間的交流。他表明，不同類別的麻醉藥物會產生獨特的腦電圖模式，并且這些模式會根據劑量以及患者的年齡和健康狀況而有所不同。他的研究推動麻醉學界邁向一種更嚴謹、以大腦為核心的認知體系，也深化了人類對意識喪失本身的理解。

布朗是第一位同時當選美國國家科學院、國家工程院和國家醫學院這三個國家科學院院士的麻醉學家、第一位統計學家，也是第一位獲此殊榮的非裔美國人。他還獲得了2024年國家科學獎章。除了他在哈佛醫學院的職務外，布朗還是麻省理工學院的醫學工程與計算神經科學教授。

《哈佛醫學》副主編莫莉·麥克多諾（Molly McDonough）與布朗進行了交談，以更多地了解我們現在對麻醉和大腦的所知及未知。訪談內容為兼顧篇幅與清晰度已作編輯。

Q

長期以來一直有一種觀點認為，麻醉醫生可以使用麻醉而不需要真正了解它是如何起作用的。為什么這讓你覺得不對勁？

我認為麻醉醫生很享受能夠說出“我們在做這件事，但我們不知道它是如何起作用的”這種感覺。這就像擁有一個秘密的握手禮，只有知道這個暗號的人才能實施麻醉。 但是，如果你根本不知道它是如何運作的，你就絕無可能去改進它。

憑借神經科學知識，我能觀察到一些明顯的現象。例如，當神經科醫生評估昏迷患者時，他們通常會檢查患者的眼頭反射，即眼睛如何運動。這并不是因為他們對眼睛感興趣，而是因為這為他們提供了一個窗口，可以觀察腦干中控制覺醒的回路所在的部位。

如果你在全身麻醉的人身上檢查這種反射，你會發現這種反射消失了。此外，患者需要失去身體知覺才能忍受外科手術。因此，將全身麻醉視為一種藥理學介導的、可逆的昏迷似乎是合理的。

Q

您曾指出，麻醉醫生在全身麻醉的語境下傾向于使用“睡眠”這個詞，這其實說不通。麻醉醫生告訴患者：“你要睡著了。” 然后他們互相交流時又會說：“嗯，我其實不是那個意思。”但他們究竟是什么意思呢？

他們使用“睡眠”一詞是因為他們不想通過告訴患者他們將處于一種藥理學介導的、可逆的昏迷狀態，這會驚嚇到患者。這是可理解的。麻醉醫生對全身麻醉沒有一個清晰的定義。因此，我提出了一個包含四個組成部分的定義：1 失去意識、2 感覺不到疼痛、3 不會形成記憶，4 不會四處亂動。

關鍵點是在保持患者生理狀態穩定的同時創造這些狀態，并在手術結束后將他們喚醒。 這讓我開始厘清思路；思考麻醉的各個組成部分以及我們是如何產生每個組成部分的。 這也改變了我與患者交談的方式。我不會說：“我要讓你進入一種藥理學介導的、可逆的昏迷狀態，但別擔心，我能把你喚醒。”

但我可以說：“聽著，你會失去意識。你不會意識到正在發生的任何事情，也不會感覺到任何疼痛。你對正在發生的事情不會有任何記憶。我可能會給你一些放松肌肉的藥物，以便外科醫生更容易進行手術。我會一直陪著你，監測你的心率、血壓、血氧水平、二氧化碳水平和體溫，以確保它們保持穩定。當一切結束，肌肉松弛劑的作用被逆轉，其他麻醉劑的效果消退后，我就會把你喚醒。”所以，我只是用通俗的語言向他們解釋了全身麻醉的定義。

Q

我們現在了解麻醉是如何起作用的嗎？

我認為我們現在了解麻醉生效的主要機制，特別是對于廣泛使用的藥物，如丙泊酚和乙醚類麻醉劑——七氟烷、異氟烷和地氟烷。

2011年，我開始使用腦電圖來監測所有處于全身麻醉下的患者。觀察結果令人非常印象深刻：當你使用藥物時，你會看到患者的腦電波振蕩開始發生變化。在正常的睜眼清醒狀態下，腦電圖振蕩的頻率約為每秒40個周期，振幅較小。 隨著麻醉劑迅速到達大腦的各個部位，振蕩的振幅變大，頻率降低，呈現出大約每秒8到14個周期的Alpha振蕩）和每秒0.3到4個周期的慢delta振蕩。

?從原始腦電圖數據繪制的曲線展示了麻醉劑丙泊酚如何將患者的大腦活動從意識狀態下的高頻、低振幅波（上圖）轉化為手術狀態下的慢波（中圖）。在手術狀態下，腦電波主要由兩種模式主導：寬闊且呈滾動狀的慢德爾塔（slow-delta）振蕩，以及被稱為阿爾法（alpha）振蕩的規律性漣漪。如果麻醉過深，腦電圖會顯示出一種稱為“爆發抑制”（burst suppression）的模式（下圖）。圖片由布朗提供

因此，丙泊酚和乙醚類麻醉劑正在做的事情之一就是劇烈改變大腦的動力學過程，使得大腦區域間的正常交流無法繼續。因為這些振蕩不是自然的，并且有時可持續數小時，所以它們解釋了為什么術后腦功能障礙很常見，尤其是在老年人中。

我們了解到的另一件事是，高劑量的這些麻醉劑會改變大腦產生ATP（細胞的主要能量來源）的能力。這在腦電圖上表現為一種稱為“爆發抑制”的特定模式，這是一個警告信號，表明大腦的新陳代謝正在發生改變。我們在60歲及以上的老年患者中經常看到這種情況。他們只需小劑量的這些麻醉劑就很容易進入這種狀態。如果我們不進行監測，就無法檢測到爆發抑制，患者就會被過量用藥。

Q

但是那種持續的腦電圖監測并不是標準操作，對吧？

不幸的是，確實如此。腦電圖監測在歐洲、南美洲以及可能在亞洲的使用要頻繁得多，但在美國這里卻并非如此。我認為這是一個根本性的缺陷。

有些監護儀獲取腦電圖腦電波數據，并將其簡化為顯示在屏幕上的單一數字或指數。麻醉醫生基本上被告知：“不要擔心未處理的腦電圖信號，只需使用這個指數。只要它在一定范圍內，患者就沒事。”這完全是黑箱操作。

而且在一些眾所周知的情況下，這些指數經常是不正確的，例如在兒童身上，以及在使用某些麻醉劑（如氯胺酮和右美托咪定）時。

在我開始直接閱讀腦電圖模式的幾周內，我就能看到獨特的特征，這取決于我們使用的是哪一類藥物，并且這些特征也會根據患者的年齡和健康狀況而發生變化。這很明顯，但沒有人坐下來仔細研究過。

Q

所以，如果你只是看著一個數字而不是實際的腦電圖特征，風險在于你可能會在某人實際上有意識時假設他們失去了意識？

實際上，更常見的情況是，如果你在給某人麻醉并且擔心他們會醒來，你的自然反應就是給他們更多的麻醉劑。因此，由于你不完全相信這個指數，你往往會導致患者用藥過量。

人們在麻醉下醒來是一件可怕的事情。然而，這種情況非常罕見。更常見的情況是，由于麻醉過量，患者醒來時出現譫妄（delirium）或腦功能障礙。

Q

這就是你現在在研究中試圖解決的問題嗎？

這是想要解決的兩件事中的一件。一是教麻醉醫生，利用我們已經掌握的知識實時閱讀腦電圖。二是建立一個閉環系統來控制麻醉劑的輸送。這就像飛機的自動駕駛模式，實時讀取腦電圖并使用它來定量麻醉劑，以維持一定水平的無意識狀態。根據我們最近完成的動物研究，我們有充分的理由相信這是可行的。

Q

通過將麻醉視為一種可測量的無意識形式，這能幫助我們解答意識究竟是什么這一問題嗎？

當人們問我研究什么時，我說我研究無意識，因為那是為了麻醉護理的目的，我想以最合理的方式實施麻醉。但我們知道，一個人可能因為影響皮層、腦干或丘腦的中風而陷入昏迷。有各種各樣的方法可以關閉有意識的感知。這表明意識過程依賴于上述大腦區域良好地整合，從而讓你能清醒并有意識地進行交流。

除了繪制不同麻醉方法如何減少意識、改變感知或產生無意識的程度，我認為這些方法可以為研究更難問題的研究人員提供指導，告訴他們大腦是如何整合信息以創造意識的。

不過，我們不需要等到那個問題解決了才能改善麻醉護理。我認為，在我們弄清楚意識的所有細節之前，我們就可以開發出更合理、基于神經生理學的麻醉方法。

Q

如果你能穿越時空，向威廉·莫頓與約翰·柯林斯·沃倫解釋現代麻醉科學，你認為什么會最讓他們感到驚訝？

我認為他們會驚訝地發現，今天實施麻醉的方式中，很大一部分（也許是70%）本質上與他們當時的做法相同。我們仍然廣泛使用患者在手術期間吸入的乙醚類藥物。

這真的很有趣：在發現使用乙醚進行麻醉之前，你知道外科手術的主要研究領域是什么嗎？ 是想出更好的方法來把患者綁住。

乙醚的發現一夜之間改變了外科手術，從宛如屠宰般難以忍受的痛苦變成了更人道的治療程序。 它必須被認定為醫學界最偉大的創新之一。所以我會說：“莫頓醫生，你做出了一個真正具有變革性的發現，我們今天仍在使用它，方式幾乎相同。世界對此心存感激。它激勵著我們利用我們對神經科學和大腦更深入的了解，以創造下一代解決方案。”

https://magazine.hms.harvard.edu/articles/what-happens-brain-under-anesthesia

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