中國青年學者領銜，梯烷高效合成平臺，登上Nature Chemistry！

科學家開發出[2]-梯烷高效合成平臺，開啟三維藥物設計新紀元

在藥物化學與材料科學的交叉前沿，利用張力環烴構建非傳統三維分子架構已成為設計下一代藥物和功能材料的關鍵策略。過去數十年的研究證實，富含張力的雙環[1.1.0]丁烷（BCB）是構建飽和碳環和雜環的通用合成子，能作為苯環的生物電子等排體，在藥物化學領域展現出非凡價值（圖1a）。然而，同為張力環家族重要成員的[2]- ladderanes（雙環[2.2.0]己烷），盡管因其緊湊、剛性的三維結構，以及作為苯環和脂環系生物電子等排體的巨大潛力而備受關注，但其合成和應用卻長期面臨嚴峻挑戰。由于橋頭位置的空間位阻和獨特的電子效應，構建特別是帶有橋頭取代基的[2]- ladderanes框架十分困難，已有的分子內取代或光環化加成策略往往收效甚微，甚至無法得到目標產物（圖1b），這嚴重阻礙了對其反應活性的系統探索和實際應用（圖1c）。

針對上述長期存在的合成瓶頸，得克薩斯大學西南醫學中心秦天教授和歐柏林學院Shuming Chen教授共同領導的研究團隊，成功開發了一種從商業可得的廉價原料出發，簡潔、可規模化且具有普適性的橋頭取代[2]- ladderanes模塊化合成策略（圖1d）。該策略能夠以高達70%的分離產率在十克級規模上制備關鍵的[2]- ladderane二酯中間體，并以此為平臺，實現了多種橋頭取代基的可編程和區域選擇性引入。更關鍵的是，研究團隊首創了一種張力釋放的[2π+2σ]環加成反應，將這些[2]- ladderanes高效地轉化為多取代的雙環[2.2.2]辛烷（BCOs）。這一通用平臺不僅克服了長期存在的合成難題，還通過對BCOs的位點選擇性后期衍生化，以及對三種藥物分子中苯環的等排置換，充分證明了其在復雜分子構建和理性藥物設計中的巨大潛力。相關論文以“Concise synthesis and strain-release diversification of bridgehead-substituted [2]-ladderanes”為題，發表在Nature Chemistry上。

圖1 | [2]- ladderanes的合成策略和應變釋放反應性的比較。a，經典的BCB（雙環[1.1.0]丁烷）的[2+2]環加成和應變釋放轉化。b，文獻中構建[2]- ladderanes的失敗方法。c，構建[2]- ladderanes的現有方法。d，本工作開發的構建橋頭取代[2]- ladderanes及其應變釋放轉化的策略。

模塊化合成與穩定性研究

研究人員從環丁烷-1,2-二甲酸二甲酯和1,2-二溴乙烷出發，通過二異丙基氨基鋰（LDA）處理，僅需一步反應就能以70%的產率在百毫摩爾規模上合成橋頭雙酯取代的[2]- ladderane 15（圖2a）。這一關鍵中間體不僅合成效率高、可規模化，而且通過后續的脫羧、鹵化、硼化等多樣化轉化，能夠以區域選擇性的方式在橋頭位置引入氫、氘、鹵素、烷基、酯基、羧酸和酮等各類官能團。例如，通過三步反應即可合成結構經單晶X射線衍射確認的4-苯甲酰基雙環[2.2.0]己烷-1-羧酸（20）（圖2a）。

在此基礎上，團隊系統評估了不同取代基對[2]- ladderanes熱穩定性和光穩定性的影響（圖2b, c）。研究發現，在保持一個橋頭為苯甲酰基不變的情況下，另一橋頭的取代基電子性質決定了其熱穩定性。帶有酯基、羧酸和硼酸酯等缺電子基團的衍生物在75°C下半衰期不足1小時，熱穩定性較差；而鹵代和烷基取代的衍生物穩定性顯著增強，半衰期可達13小時；未取代的衍生物30最為穩定，半衰期長達99小時（圖2b）。在光穩定性方面，苯甲酰基取代的衍生物在可見光下穩定，但在紫外光照射下會發生分解，可能通過Norrish II型途徑重排為環己烯衍生物（圖2c）。這些結果表明，該類化合物可在常規條件下處理，但含苯甲酰基的衍生物在儲存時需避光。

圖2 | 橋頭取代[2]- ladderanes的合成、選擇性官能團化和穩定性分析。a，橋頭二酯取代[2]- ladderanes的可規模化合成及后續轉化。b，不同取代的[2]- ladderanes衍生物在75°C下的熱穩定性比較。c，化合物20在390nm光照射下的光解反應。

張力釋放環加成反應與底物普適性

利用合成所得的[2]- ladderanes的高張力能，作者開發了一種可見光誘導的[2π+2σ]環加成反應，用于高效構建多取代BCO骨架（表1）。以化合物20和缺電子烯烴31為模型反應，經過優化，發現在藍光（440nm）照射下，以Ir(ppy)?為光催化劑，并加入1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷（DABCO）作為添加劑，反應可在3小時內完成，以75%的分離產率得到單一區域異構體產物32（表1，條目6）。對照實驗表明，無光催化劑則反應無法進行（表1，條目9），而DABCO的加入能顯著提升反應效率（表1，條目6 vs 條目1），這可能歸因于其抑制了苯甲酰基的競爭性Norrish II型副反應。

在最優條件下，作者對該環加成反應的底物適用范圍進行了系統考察（表2）。多種丙烯酸酯，無論是帶有烷基、芐基還是官能化長鏈，均能順利反應，以良好收率得到相應BCO產物（35-38）。含有α-烷基（39-41）甚至α-氟（42）等取代基的丙烯酸酯也能很好地兼容。此外，含有酮、醛、腈、砜或膦酸酯等官能團的缺電子烯烴，以及丙烯酰胺（49, 50）、雜芳基取代烯烴（52, 53）和游離丙烯酸（51）均可作為有效底物。反應同樣適用于(-)-薄荷醇衍生的丙烯酸酯和天然產物 alantalactone 等結構復雜的底物（54, 55）。對[2]- ladderane底物的考察則顯示，橋頭位置的氫、氘、氟、氯、硼酸酯、烷基以及不同電性的芳基取代基均能較好地耐受，以中等至良好產率得到目標BCOs（58-68）。值得注意的是，該轉化展現出完美的區域選擇性，未觀察到任何區域異構體，且克級規模反應（5 mmol）同樣高效，證明了其實用性。

BCO平臺的衍生化與合成應用

該研究的戰略價值在于其構建C1,C2,C4-三取代BCOs的模塊化能力（圖3a）。從BCO 32出發，可通過Curtius重排、脫羧氟化、Aggarwal硼化和Minisci型雜芳基化等經典反應，在C4位高效引入氨基、氟、硼酸酯和芳基。同時，C1位的苯甲酰基也是一個多功能手柄，可通過Baeyer-Villiger氧化插入氧原子得到酯73，或經氧化裂解得到關鍵的橋頭二酸71。此外，通過氧化化合物37可選擇性在C1位引入羧基（75），并進一步進行C1-選擇性胺化、氟化和硼化（76-78）。C1位羧酸還能經簡單轉化得到C2-羧酸（80），進而在C2位進行衍生化（81-83）。這種分步、精準的位點選擇性官能團化策略，使得BCO骨架成為一個高度可調的分子平臺。

該平臺的實用價值通過一種潛在eIF2B調節劑87的簡潔合成得到充分體現（圖3b）。相較于先前需5步構建BCO核心骨架、再經8步引入官能團（總計13步）的路線，新策略從BCO二酸71出發，僅需幾步轉化即可高效獲得目標分子，顯著簡化了合成流程。

圖3 | BCOs的衍生化和合成應用。a，BCO衍生物的位點選擇性后期官能團化。b，簡潔的合成應用。c，藥物分子中苯環的BCO等排置換。d 以37為底物。

作為苯環等排體的驗證與評價

為驗證BCO骨架作為飽和苯環等排體的潛力，研究團隊選取了三種藥物分子——酞磺胺噻唑、卡博特韋和洛美他派，將其中的苯環替換為BCO單元，合成了相應的類似物91、95和100（圖3c）。通過單晶X射線衍射進行的“出口向量”分析表明（圖4a），BCO等排體（如90）在關鍵的幾何參數上與鄰位二取代苯環高度可比，但同時引入了顯著的三維二面角偏移。理化性質評估（圖4b）顯示，BCO類似物的Fsp3值（碳原子飽和程度）普遍高于其芳香母體，且在溶解度、代謝穩定性方面表現相當，雖然膜通透性影響不一，但整體上并未損害類藥性。在細胞活性評價中（化合物91為前藥，未在此研究中評估），洛美他派的BCO類似物100保留了與母體化合物101相當的活性，而卡博特韋類似物95的活性則大幅下降，這可能歸因于失去了關鍵的芳香環相互作用。這些結果有力證明了BCO骨架作為改善分子三維形狀、同時保持良好ADME（吸收、分布、代謝、排泄）性質的飽和生物電子等排體的潛力。

機理研究

為了深入理解反應機理，研究人員進行了自由基捕獲實驗（圖4c）。在模型反應中加入TEMPO（一種自由基捕獲劑）后，成功分離出TEMPO加合物102，同時目標環加成產物32的生成受到顯著抑制，這強有力地支持了反應經由自由基途徑進行。進一步的密度泛函理論（DFT）計算（圖4d）表明， ladderane底物20可生成一個開殼層單線態或三線態的雙自由基中間體（自由能分別高出底物16.6和16.0 kcal/mol）。自旋密度分析顯示，羧酸所連的碳原子具有更高的自由基特性，預示著該位點反應性更強。基于此，在相應三線態勢能面上找到了第一次C-C鍵形成的過渡態，其中導致主要區域異構體的過渡態TS-1a在能量上比競爭性過渡態TS-1b低2.4 kcal/mol，這與實驗中觀察到的單一區域選擇性完全吻合。

圖4 | BCO基生物電子等排體的評價及機理洞察。a，出口向量分析。b，BCO基類似物及其母體化合物的理化性質。c，自由基捕獲實驗。d，DFT計算。相對自由能（kcal mol?1）和自旋密度（藍色數字表示）在M06-2X/def2-TZVPPSMD(MeCN)/M06-2X/def2-SVP理論水平下計算。BCH, 雙環[2.2.0]己烷; BCP, 雙環[1.1.1]戊烷; Clint, 固有清除率。N/A, 不適用。

總結與展望

綜上所述，該研究工作成功開發了一種實用、可規模化的策略，用于橋頭取代[2]- ladderanes的模塊化合成。通過深入研究其內在化學穩定性并巧妙利用其張力釋放反應性，這些 ladderanes被確立為進行[2π+2σ]環加成反應、高效構建多取代BCO骨架的多功能砌塊。BCO骨架的位點選擇性后期官能團化進一步提升了分子復雜度。該平臺的合成效用通過一種eIF2B調節劑的簡潔合成，以及藥物分子BCO等排體的制備得到了充分驗證。盡管目前底物范圍主要集中在缺電子烯烴，但通過進一步優化催化劑和底物設計，有望拓展其更廣泛的反應性。此外，不對稱催化版本是未來極具吸引力的發展方向。這項工作將[2]- ladderanes定位為易于獲取、結構獨特且蘊含張力的分子平臺，為構建復雜的三維分子架構提供了簡潔途徑，預計將在合成化學和藥物發現，特別是在利用張力環骨架和合成富含C(sp3)的雙環等排體領域產生深遠影響。