2026 ASCO l 鐘文昭教授＆林俊濤教授：阿美替尼序貫化免，NEOVADE研究開辟EGFR突變NSCLC新輔助治療探索新路徑

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NEOVADE研究亮相ASCO，MPR達(dá)40.6%，pCR達(dá)15.6%。

2026年美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）年會上，NEOVADE研究（摘要號8509）以口頭報告形式公布，引發(fā)了領(lǐng)域內(nèi)廣泛關(guān)注。該研究首次探索了阿美替尼序貫阿得貝利單抗聯(lián)合化療在IIA-IIIB期EGFR突變非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）新輔助治療中的價值，結(jié)果顯示[1]，主要病理緩解率（MPR）達(dá)40.6%，病理完全緩解率（pCR）達(dá)15.6%，且在PD-L1陽性患者中獲益更為顯著，為這一人群提供了全新的治療思路。

圖1 鐘文昭教授口頭匯報

為了更深入地理解NEOVADE研究背后的設(shè)計邏輯、臨床價值與未來啟示，醫(yī)學(xué)界腫瘤頻道特邀廣東省人民醫(yī)院鐘文昭教授與林俊濤教授，圍繞研究的科學(xué)假設(shè)、療效與風(fēng)險平衡、早期生存數(shù)據(jù)、學(xué)術(shù)意義以及中國原研藥物的戰(zhàn)略定位等核心議題，進(jìn)行了深度對話。

NEOVADE序貫策略的設(shè)計邏輯與科學(xué)假設(shè)

NEOVADE研究采用了“阿美替尼單藥誘導(dǎo)→序貫化免”的獨特設(shè)計，與傳統(tǒng)同步或直接新輔助治療思路有所不同。請問這一“序貫”策略的提出是基于怎樣的科學(xué)假設(shè)？在研究設(shè)計中是如何考量TKI與化免聯(lián)合的時序關(guān)系的？

鐘文昭教授：

NEOVADE研究的序貫策略源于EGFR突變NSCLC新輔助治療的長期探索。2011年，吳一龍教授啟動EMERGING（CTONG1103）研究，以傳統(tǒng)化療為對照，探索一代EGFR-TKI厄洛替尼新輔助治療的價值[2]。研究證實靶向治療可提高術(shù)前緩解率，但同時也揭示了一個關(guān)鍵問題：單用一代靶向藥物難以達(dá)到pCR或MPR，而這兩項指標(biāo)與患者長期預(yù)后密切相關(guān)。

此后，國際多中心NeoADAURA研究在CTONG 1103基礎(chǔ)上進(jìn)行了迭代：采用三代EGFR-TKI、延長術(shù)前治療時間、增設(shè)聯(lián)合化療組。研究證實靶向或靶向聯(lián)合化療可提高有效率，但MPR僅為25%-26%，pCR僅為5%-9%，深度病理緩解依然有限[3]。

與此同時，新輔助免疫治療研究的個體化數(shù)據(jù)分析提示，部分EGFR突變患者可從免疫化療中獲益。基于此，CTONG 2104研究進(jìn)一步驗證了免疫聯(lián)合化療在該人群中的可行性，MPR率達(dá)34.3%，pCR率達(dá)11.4%，其中PD-L1高表達(dá)及攜帶特定通路變異的患者獲益更為顯著[4]。

在上述研究基礎(chǔ)上，我們思考能否通過序貫?zāi)Ｊ綄邢蚺c化免兩種策略有機(jī)整合，實現(xiàn)對不同腫瘤克隆的全面清除。EGFR突變患者群體具有高度異質(zhì)性：大部分克隆對TKI敏感，但亦存在固有或獲得性耐藥的亞克隆。

文獻(xiàn)報道揭示了TKI暴露下腫瘤微環(huán)境的動態(tài)演變規(guī)律[5-7]：初治時呈免疫抑制狀態(tài)，有效應(yīng)答階段出現(xiàn)免疫激活，耐藥進(jìn)展后進(jìn)入免疫逃逸。這一發(fā)現(xiàn)提示，在TKI誘導(dǎo)的免疫激活窗口期序貫引入免疫治療，可能實現(xiàn)協(xié)同增效，這正是NEOVADE研究的核心科學(xué)假說。

圖2 研究假說

研究執(zhí)行過程中，患者對上述理念的認(rèn)同度較高，入組進(jìn)展順利。結(jié)果與預(yù)期吻合：通過靶向治療清除敏感克隆，在免疫激活窗口期序貫化免清除殘留病灶，最終pCR率達(dá)15.6%，MPR率達(dá)40.6%[1]，初步驗證了該策略的合理性。

值得強(qiáng)調(diào)的是，PD-L1表達(dá)水平與病理緩解程度呈現(xiàn)高度相關(guān)性：PD-L1陰性患者無一例達(dá)到pCR，PD-L1≥50%的患者pCR率達(dá)50%、MPR率達(dá)87.5%，PD-L1≥1%的人群中pCR率為33%[1]。這一發(fā)現(xiàn)提示EGFR突變患者內(nèi)部存在兩種不同的生物學(xué)亞型，一類以TKI敏感為主，另一類PD-L1高表達(dá)、對TKI相對易耐藥卻對化免更為敏感。序貫?zāi)Ｊ侥軌蚣骖檭煞N亞型的治療需求。

關(guān)于治療時長的考量，6周的TKI誘導(dǎo)期參考了CTONG 1103的設(shè)計經(jīng)驗，在6周內(nèi)大部分患者能夠達(dá)到客觀緩解。若過度延長術(shù)前治療時間，患者依從性可能下降。延長至8周能否進(jìn)一步提升有效率，是未來探索方向之一。

關(guān)于序貫而非同步的設(shè)計考量，主要顧慮在于聯(lián)合方案的疊加毒性。研究結(jié)果顯示，≥3級不良事件以無癥狀、可逆的中性粒細(xì)胞減少為主，僅兩例患者因不良事件減量或終止治療，未發(fā)生圍術(shù)期死亡或因不良事件導(dǎo)致的新輔助治療終止[1]，驗證了序貫策略在安全性方面的合理性。

圖3 研究設(shè)計

療效與風(fēng)險的平衡及最佳獲益人群的篩選

NEOVADE研究在療效方面取得了令人鼓舞的數(shù)據(jù)，但序貫化免階段≥3級治療相關(guān)不良事件（TRAE）發(fā)生率也達(dá)到了87.5%。在臨床實踐中應(yīng)如何看待這種“高效”與“高風(fēng)險”的平衡？哪些患者可能是這一策略的最佳獲益人群？

林俊濤教授：

這確實是NEOVADE研究中最值得深入探討的問題之一，也是我們在研究設(shè)計和結(jié)果解讀中反復(fù)權(quán)衡的核心問題。

首先需要客觀看待87.5%的≥3級TRAE發(fā)生率。將數(shù)據(jù)拆分來看，其中75%為中性粒細(xì)胞減少[1]，這主要是化療方案中卡鉑聯(lián)合白蛋白紫杉醇的已知且可預(yù)期的血液學(xué)毒性。中性粒細(xì)胞減少在臨床實踐中可以通過粒細(xì)胞集落刺激因子進(jìn)行有效干預(yù)和管理，大部分是無癥狀且可逆的，并非不可控的毒性。研究中未發(fā)生治療相關(guān)死亡事件，免疫相關(guān)嚴(yán)重不良事件也未見報道[1]。因此，“高效”與“高風(fēng)險”之間并非絕對的對立關(guān)系，關(guān)鍵在于風(fēng)險是否可管理、是否具有明顯的臨床癥狀。

然而，這絕不意味著該策略適用于所有EGFR突變患者。亞組分析清晰呈現(xiàn)了不同人群的獲益差異：PD-L1≥50%的患者M(jìn)PR率達(dá)87.5%、pCR率達(dá)50.0%，而PD-L1陰性患者M(jìn)PR率僅為18.8%、pCR率為0%[1]。此外，既往認(rèn)為與靶向藥療效負(fù)相關(guān)、與小細(xì)胞轉(zhuǎn)化相關(guān)的RB1/TP53共突變?nèi)巳海诒狙芯恐型瑯映尸F(xiàn)出更高的病理緩解率[1]。這些數(shù)據(jù)提示，PD-L1表達(dá)水平和特定基因組特征可能是篩選獲益人群的重要生物標(biāo)志物。

圖4 ITT人群MPR率和pCR 率

圖5 按PD-L1表達(dá)水平分層的療效分析

因此，在臨床實踐中，我們認(rèn)為這一強(qiáng)效方案應(yīng)精準(zhǔn)定位于高PD-L1表達(dá)、腫瘤負(fù)荷高、耐受性良好且具有強(qiáng)烈手術(shù)根治需求的特定患者群體，而非作為EGFR突變可切除NSCLC的普適性新輔助治療策略。這也是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)在圍手術(shù)期治療領(lǐng)域的意義。

早期生存數(shù)據(jù)解讀與未來探索方向

從目前公布的長期生存數(shù)據(jù)看，中位隨訪14.2個月時，1年無事件生存率（EFS）為91.8%、1年總生存率（OS）為96.2%。您如何看待這些早期生存數(shù)據(jù)？NEOVADE研究后續(xù)還有哪些值得關(guān)注的方向？

林俊濤教授：

目前的生存數(shù)據(jù)雖然隨訪時間尚短，但已經(jīng)釋放出一些積極的信號。91.8%的1年EFS率和96.2%的1年OS率，結(jié)合40.6%的MPR率和15.6%的pCR率[1]，提示這種序貫新輔助策略所帶來的深度病理緩解，有可能轉(zhuǎn)化為長期的生存獲益。從既往新輔助治療臨床研究來看，特別是EGFR/ALK陰性人群的研究，MPR與OS之間存在一定相關(guān)性，這也是我們將其設(shè)為主要研究終點的依據(jù)。

圖6 EFS/OS分析

當(dāng)然，我們也保持審慎樂觀的態(tài)度。單臂II期研究的生存數(shù)據(jù)需要謹(jǐn)慎解讀，真正的長期獲益還需要更長時間的隨訪和更大樣本量的驗證。目前研究人群中已有5例患者出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)，1例因疾病進(jìn)展死亡，這提示新輔助治療的成功并不意味著疾病的徹底治愈，術(shù)后輔助治療策略的優(yōu)化和長期隨訪管理同樣至關(guān)重要。

在未來的探索方向上，我們認(rèn)為以下幾個領(lǐng)域值得重點關(guān)注：

• 生物標(biāo)志物的深度挖掘。并非所有患者的效果都理想。MPR與non-MPR的初步分析中，我們發(fā)現(xiàn)RB1、ERBB4、ATRX等基因改變與MPR的相關(guān)性較高，而MTAP拷貝數(shù)缺失與non-MPR相關(guān)。未來需要更大樣本量的驗證，建立能夠精準(zhǔn)預(yù)測新輔助治療療效的多基因模型。

• 治療方案的優(yōu)化迭代。當(dāng)前方案療效顯著，但3級以上不良反應(yīng)數(shù)據(jù)確實較高。如何降低化免階段的毒性負(fù)擔(dān)，通過調(diào)整藥物劑量、加強(qiáng)支持治療等方式，是值得深入研究的課題。

• MRD的指導(dǎo)價值。從動態(tài)監(jiān)測數(shù)據(jù)來看，ctDNA清除與病理緩解率存在一定相關(guān)性。未來MRD有望成為指導(dǎo)新輔助治療時長、判斷手術(shù)時機(jī)、以及術(shù)后輔助治療決策的重要工具。

• III期隨機(jī)對照驗證。單臂II期研究的陽性結(jié)果需要通過更大規(guī)模的隨機(jī)對照試驗來確認(rèn)，以進(jìn)一步明確序貫策略相較于當(dāng)前標(biāo)準(zhǔn)治療的優(yōu)勢。

NEOVADE研究的學(xué)術(shù)意義與中國學(xué)者的角色轉(zhuǎn)型

NEOVADE研究在國際學(xué)術(shù)舞臺上發(fā)出了響亮的“中國聲音”，并獲得了ASCO的認(rèn)可。這項研究對于中國原研藥物在圍手術(shù)期治療領(lǐng)域的探索，以及中國學(xué)者在全球肺癌學(xué)術(shù)版圖中的角色，具有怎樣的意義？

林俊濤教授：

NEOVADE研究能夠獲得ASCO的認(rèn)可，我們感到十分榮幸。但這絕不僅僅是某一個人或某一個團(tuán)隊的成績，而是整個中國肺癌學(xué)術(shù)共同體長期厚積薄發(fā)的結(jié)果。

從更宏觀的視角來看，這項研究的意義體現(xiàn)在幾個層面：

• 探索了中國原研藥物在圍手術(shù)期治療中的創(chuàng)新應(yīng)用。阿美替尼作為中國原研的三代EGFR-TKI，在輔助治療和晚期治療中已經(jīng)積累了相當(dāng)多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。NEOVADE研究將其應(yīng)用場景拓寬至新輔助治療領(lǐng)域，探索了與免疫治療、化療的序貫聯(lián)合，是對中國原研藥物臨床價值的進(jìn)一步拓展和挖掘。

• 提供了EGFR突變?nèi)巳盒螺o助治療的“中國方案”。既往EGFR突變NSCLC的新輔助治療研究以單藥靶向為主，病理緩解率相對較低，緩解深度有限。NEOVADE研究通過創(chuàng)新的序貫設(shè)計，將MPR率提升至40%以上，為這一人群提供了新的治療模式。

• 展現(xiàn)了中國學(xué)者從“并跑”到“領(lǐng)跑”的學(xué)術(shù)轉(zhuǎn)型。NEOVADE研究的核心價值不在于樣本量的大小，而在于研究設(shè)計的原創(chuàng)性和科學(xué)假設(shè)的前瞻性。這種“奇思妙想”的背后，是中國學(xué)者對腫瘤生物學(xué)行為的深刻理解和對臨床研究規(guī)律的嫻熟把握。我相信，隨著更多像NEOVADE這樣的創(chuàng)新性研究問世，中國學(xué)者在全球肺癌學(xué)術(shù)版圖中的角色，將從“數(shù)據(jù)貢獻(xiàn)者”逐步轉(zhuǎn)變?yōu)椤袄砟钜I(lǐng)者”。

NEOVADE研究只是一個開始。我們的團(tuán)隊將繼續(xù)在圍術(shù)期精準(zhǔn)治療領(lǐng)域深耕探索，也希望更多中國同行做出更多原創(chuàng)性工作，共同推動中國肺癌學(xué)術(shù)走向世界舞臺的中央。

中國原研藥物在圍手術(shù)期治療中的戰(zhàn)略定位

從更宏觀的視角看，您認(rèn)為中國原研藥物在圍手術(shù)期治療領(lǐng)域的探索，應(yīng)如何構(gòu)建從新輔助到輔助、從單藥到聯(lián)合的完整治療鏈條？未來的研究設(shè)計應(yīng)重點關(guān)注哪些方向？

鐘文昭教授：

值得一提的是，NEOVADE研究新輔助靶向用的是阿美替尼，免疫用的是阿得貝利單抗，不同公司之間的合作本身就是一個很大的挑戰(zhàn)。選擇阿得貝利單抗的原因是考慮到其作為PD-L1抑制劑，耐受性更強(qiáng)，這一組合在療效與安全性之間達(dá)到了較好的平衡。

中國原研藥物的發(fā)展十分迅速，從“并跑”到“領(lǐng)跑”。在今年的ASCO大會上，200多項口頭匯報中中國專家的口頭發(fā)言達(dá)到90多項。特別是一些完全創(chuàng)新的理念——雙抗、三抗、ADC類藥物，以及第三、第四代靶向藥物，中國巨大的人口基數(shù)和相對靈活的藥物研發(fā)政策，使一大批有前景的藥物得以涌現(xiàn)。

當(dāng)然，藥物的研發(fā)不能止步于藥物本身。我們需要更加關(guān)注腫瘤疾病的生物學(xué)行為，以臨床問題為導(dǎo)向，通過與一線臨床醫(yī)生的充分討論，為原研藥物提出更好的科學(xué)假設(shè)，碰撞出更多的火花，從而造福更多患者。

專家簡介

鐘文昭 教授

廣東省人民醫(yī)院

• 廣東省肺癌研究所 所長

• 廣東省人民醫(yī)院 副院長

• 中國抗癌協(xié)會非小細(xì)胞肺癌專委會 副主委

• 廣東省醫(yī)學(xué)會肺部腫瘤學(xué)分會 主任委員

• 國際肺癌聯(lián)盟理事

• J Thorac Oncol associate editor

• 獲2022年中華醫(yī)學(xué)科技獎一等獎

• 獲2020年廣東省科學(xué)技術(shù)進(jìn)步獎一等獎

專家簡介

林俊濤
廣東省人民醫(yī)院

• 廣東省人民醫(yī)院，肺外科主治醫(yī)師

• 從事肺部腫瘤及縱隔腫瘤的臨床和科研工作。

• 主攻肺結(jié)節(jié)/肺磨玻璃結(jié)節(jié)的早期診治、III期肺癌的綜合治療及肺部寡轉(zhuǎn)移的治療。

• 對早期肺癌新輔助/輔助靶向治療、免疫治療等有深入研究。

• 2025年全國胸外科中青年醫(yī)師肺癌診療菁英挑戰(zhàn)賽全國亞軍。

• 作為研究者參與ADAURA、ALINA等圍術(shù)期臨床試驗多項。

• 以第一作者在Lung Cancer、EJCTS等雜志發(fā)表SCI論文多篇。

• 獲評EJCTS“近期發(fā)表最佳胸科論文之一”。

• 研究成果在ASCO（oral）、WCLC、ESMO-ASIA、APLCC展示及交流。

• 獲ASCO Conquer Cancer Merit Award、ESMO-ASIA、APLCC旅程獎學(xué)金。

• 參譯《2015年WHO、2011 IASLC/ATS/ERS肺腺癌病理新分類及臨床實踐》。

• 參編《龍哥查房—吳一龍教授肺癌典型病例循證思維應(yīng)用》。

• 歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會會員

• 國際肺癌研究協(xié)會會員

參考文獻(xiàn)

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[2]Zhong WZ, et al. Erlotinib Versus Gemcitabine Plus Cisplatin as Neoadjuvant Treatment of Stage IIIA-N2 EGFR-Mutant Non-Small-Cell Lung Cancer (EMERGING-CTONG 1103): A Randomized Phase II Study. J Clin Oncol. 2019 Sep 1;37(25):2235-2245.

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*此文僅用于向醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士提供科學(xué)信息，不代表平臺立場。