上海
慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染所致慢性乙肝長期威脅健康，全球范圍慢性HBV感染者約2.5億，人群基數巨大，尤其在我國是造成肝細胞癌的主要病因。盡管現有核苷（酸）類似物（NUCs）及干擾素治療可有效抑制病毒復制，慢性乙肝的功能性治愈仍十分困難，其受到病毒基因儲存庫cccDNA持續存在、整合HBV DNA表達及宿主抗病毒免疫應答不足等多重因素限制。然而，目前對慢性HBV感染中宿主抗病毒應答與病毒控制機制的認知仍十分不足。此外，長期NUC治療下如何識別具備持續病毒控制能力的個體，降低停藥后病毒學反彈風險，是當前慢乙肝精準診療和功能性治愈研究中的關鍵問題。
乙肝表面抗原（HBsAg）作為HBV編碼的包膜蛋白，是慢性HBV感染的標志。推動慢性乙肝功能性治愈，即實現HBsAg持續陰性，是當前共識和可及的核心治療目標。值得關注的是，HBsAg并非均一蛋白，而是由大（L-HBs）、中（M-HBs）和小（S-HBs）等不同組分構成。L-HBs特有的preS1區域介導病毒與肝細胞表面受體NTCP結合，是HBV感染入胞及進一步傳播的關鍵分子基礎。既往研究提示，靶向 preS1–NTCP相互作用的抗體具有阻斷病毒入胞的潛力，但慢性HBV感染自然史中preS1抗原及抗-preS1抗體的分布特征、功能活性及臨床相關性尚缺乏系統闡明。
圍繞上述問題，近日，復旦大學團隊在Gut上發表題為Functional anti-preS1 antibody responses associated with viral control in chronic hepatitis B的研究論文。該研究建立并應用血清 preS1抗原和抗-preS1抗體檢測體系，系統分析慢性 HBV 感染不同疾病階段、功能性治愈人群及 NUC 停藥隊列中的相關免疫學和病毒學特征。
研究顯示，血清preS1抗原水平與HBV DNA、HBsAg和HBeAg等病毒復制及抗原表達指標呈正相關，提示其可反映HBV活躍復制和病毒抗原負荷狀態。相較之下，抗-preS1 IgG 水平與HBV DNA呈負相關，并在部分功能性治愈個體中可持續存在。功能學實驗進一步揭示，部分表現為低preS1抗原、高抗-preS1 IgG水平的患者血清具有顯著的HBV和丁肝病毒（HDV，HBV衛星病毒）中和活性，可阻斷preS1與NTCP的結合并抑制病毒入胞。表位解析顯示，具有中和活性的抗-preS1抗體主要識別preS1與NTCP相互作用的關鍵分子界面，為其功能效應提供了機制依據。
結合團隊前期建設的NUC停藥隊列，進一步研究發現，較高基線抗-preS1抗體水平與停藥后持續病毒學抑制相關，提示抗-preS1抗體在病毒學風險分層和停藥結局評估中具有潛在應用價值。
綜上，該研究系統解析了乙肝病毒感染關鍵抗原preS1及抗-preS1抗體的表達特征及功能特性，拓展了對慢性HBV感染中宿主自然控制病毒機制的認知，并為優化慢乙肝個體化管理及發展新型免疫干預策略提供了新的科學基礎。
復旦大學王冰博士、李亞明博士、李發紅博士和馮憶秋博士生為論文共同第一作者，陳捷亮教授、張敏教授、袁正宏教授和張繼明教授為論文共同通訊作者。
原文鏈接：https://gut.bmj.com/content/early/2026/06/22/gutjnl-2025-337810
制版人：十一
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