上海
炎癥向癌癥的轉化是腫瘤發生領域的核心科學問題，其中結腸炎相關結直腸癌（colitis-associated colorectal cancer, CAC）是解析慢性炎癥驅動惡性轉化的經典范式。
近日，中國科學技術大學李博峰教授、王毅教授與金騰川教授為通訊作者，博士后鞏凡吾為第一作者，在Cell Reports發表題為Trans-presentation of IL-6Rα by macrophages drives colorectal cancer development的研究論文，揭示巨噬細胞通過IL-6反式遞呈直接驅動腸道上皮細胞異常增殖的全新機制，闡明了巨噬細胞IL-10信號缺失加劇炎癌轉化的分子基礎，并提出了抗IL-6Rα納米抗體聯合免疫檢查點阻斷的共同治療策略。
結直腸癌是全球發病率與死亡率均位居前列的惡性腫瘤，約13%的潰瘍性結腸炎患者會在長期病程中進展為CAC，慢性炎癥被公認為這一過程的核心驅動力。IL-10是機體最重要的抗炎細胞因子之一，其信號缺陷會引發免疫過度活化與嚴重結腸炎，已有研究證實全身IL-10敲除小鼠更易發生腸道腫瘤，但IL-10在腸道中的作用具有高度細胞特異性，巨噬細胞作為IL-10的核心效應細胞，其信號異常究竟如何調控從炎癥到癌癥的完整進程，始終是領域內懸而未決的問題。
研究團隊首先構建了巨噬細胞特異性IL-10Rα敲除小鼠結合經典的AOM-DSS誘導CAC模型，證實巨噬細胞IL-10信號缺失會顯著加重小鼠結腸腫瘤負荷，提升組織學惡性程度并縮短生存期。進一步的表型分析顯示，缺陷小鼠結腸中促炎型巨噬細胞大量擴增，促腫瘤標志物TREM2、SPP1表達上調，同時IL-6等促炎細胞因子水平顯著升高，提示IL-6很可能是介導炎癌轉化的關鍵效應分子。團隊進一步構建了巨噬細胞IL-6Rα與IL-10Rα雙敲除小鼠，而實驗結果呈現出了耐人尋味的分離效應：盡管雙敲除小鼠的腸道炎癥程度、巨噬細胞極化表型、Th17/Treg細胞比例與單敲除小鼠并無顯著差異，但腫瘤負荷卻得到了明顯緩解，腸道上皮細胞的增殖能力與p-STAT3活化水平也顯著回落。這一結果提示，巨噬細胞IL-10缺失的促癌作用并不完全依賴炎癥微環境的加重，而是通過IL-6直接驅動上皮細胞增殖，且這一過程依賴巨噬細胞自身的IL-6Rα表達，而非上皮細胞的IL-6信號。
既然促癌效應依賴巨噬細胞表面的IL-6Rα，而非上皮細胞自身的受體，那么IL-6究竟以何種方式跨越細胞邊界，激活上皮細胞的下游信號？為解析這一特殊的信號轉導模式，研究團隊系統排查了已知的IL-6信號通路（經典信號，反式轉導和反式遞呈通路），證實上皮細胞本身的經典信號并不影響CAC的發生發展，也不改變上皮細胞的增殖與p-STAT3水平。與此同時，反式轉導信號通路也被證實并非主要驅動方式。最后，團隊建立了骨髓來源巨噬細胞（BMDM）與腸道上皮細胞的共培養體系，結合transwell隔離實驗證實，IL-6誘導的上皮細胞STAT3活化與增殖，必須依賴兩種細胞的直接物理接觸。借助成像流式細胞術，研究人員直觀觀測到了這一信號傳遞的微觀過程：巨噬細胞膜表面的IL-6Rα結合IL-6后，可直接與相鄰上皮細胞膜上的gp130發生空間共定位，形成信號復合物并激活下游p-STAT3通路，確認巨噬細胞與腸道上皮細胞之間通過IL-6反式遞呈通路起主要作用。此前該通路僅被報道存在于樹突狀細胞與T細胞之間，本研究將其作用場景拓展至髓系細胞與上皮細胞的互作，刷新了對IL-6信號轉導模式的認知。
在明確核心機制的基礎上，研究團隊自主研發了靶向IL-6Rα的納米抗體，在體內實驗中成功阻斷巨噬細胞IL-6，顯著緩解了IL-10信號缺陷小鼠的CAC進展。更具臨床意義的是，研究發現該治療策略與PD-L1免疫檢查點阻斷具有互補的抗腫瘤機制：抗IL-6Rα納米抗體直接作用于上皮細胞的異常增殖，不影響CD8+ T細胞的功能與耗竭狀態；而抗PD-L1抗體通過恢復CD8+ T細胞的抗腫瘤活性發揮作用，不干擾IL-6介導的上皮細胞增殖信號。二者作用于兩條獨立的致病通路，聯合使用可同時從抑制上皮細胞惡性增殖與重塑抗腫瘤免疫兩個維度發揮效應，為CAC以及對免疫治療響應較差的微衛星穩定型（MSS）結直腸癌提供了全新的聯合治療思路。
該研究從炎癌轉化的核心問題出發，層層遞進解析了巨噬細胞IL-10信號調控腸道腫瘤發生的完整通路，其核心科學價值貫穿基礎機制與臨床轉化兩端。研究明確了巨噬細胞特異性IL-10信號在炎癌轉化中的保護作用，鑒定出巨噬細胞-上皮細胞間的IL-6反式遞呈通路，不僅為理解炎癥驅動腫瘤發生提供了全新視角，同時自主開發出的靶向IL-6受體的納米抗體治療策略有望突破結直腸癌免疫治療的響應瓶頸，具備良好的轉化應用前景。
原文鏈接：https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(26)00627-3
制版人：十一
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