人類仍需保留悲傷的權利：當大腦情緒的旋鈕，照亮最古老的痛苦…… | 萬字追問

精神疾病困擾著全球數億人口，而傳統治療方法對許多患者效果有限。如何為這些難治性患者開辟新的治療路徑？隨著神經技術與認知科學的快速發展，這一問題正迎來突破性的解決方案。

神經技術產業與腦科學研究的交叉融合正開啟一個激動人心的時代。深度腦刺激、腦機接口與機器學習等技術的結合，為精神疾病治療提供了全新視角。在這一領域，佐治亞理工學院的克里斯·羅澤爾（Chris Rozell）教授及其團隊正進行著開創性工作。

作為結構化信息精準神經工程實驗室負責人和佐治亞理工學院神經科學、神經技術與社會研究所首任主任，克里斯教授的研究聚焦于難治性抑郁癥患者。通過分析已植入深度腦刺激電極患者的腦部數據，他們致力于識別關鍵生物標志物，預測治療在不同情境下的有效性，從而為臨床醫生提供精準治療方案。

本場對談將深入探討這一前沿研究的核心細節，以及神經技術在精神疾病治療中的廣闊前景。

追問快讀：

隨著腦機接口（BCI）日益融入大眾文化和流行話語，我們開始將我們的工作描述為一種專為精神疾病患者設計的腦機接口。

精神疾病治療是項系統工程，遠超單人或單一學科的解決能力。因此，需要神經科學家、工程師、臨床醫生和患者親歷者共同探索、跨學科碰撞，以產生突破性“魔法”。

采集一段大腦活動數據，將其輸入編碼器，映射到“潛在空間”（Latent Space），再按特定維度調整數據，解碼器重建大腦信號，這一流程所產生的變化將足以改變分類器對大腦狀態的判斷。

克里斯·羅澤爾

Chris Rozell

佐治亞理工學院神經科學、神經技術和社會研究所所長、結構化信息精準神經工程實驗室首席研究員

他專注于計算神經工程領域，通過融合神經科學、神經工程、反饋控制與機器學習，致力于深化對大腦功能的理解，并開發有效的干預措施和先進的人工智能系統。他的研究成果包括為難治性抑郁癥開發新型神經調節療法等。他獲得了多項學術榮譽和獎項，包括2014年的 James S. McDonnell基金會21世紀科學倡議獎（全球僅6位獲獎者）、2014年的美國國家科學基金會CAREER獎，以及2010年Faculty of 1000 Biology（現F1000Prime）對其文章的認可。

破局之道：

當抑郁癥遇上腦機接口

保羅：克里斯，當你被親友問及職業內容時，是否通常會直接回答“用腦刺激技術治療抑郁癥等精神障礙患者”？

克里斯：基本是的，但并非一貫如此，我的職業生涯也經歷過轉型，近幾年能從事直接關乎人類健康的研究令我深感欣慰，這也使得向他人解釋我的工作變得更加容易。我們致力于理解當患者出現頑固的精神疾病（如難治性抑郁癥）時，大腦神經環路的異常機制，并以工程師思維來探索針對性的干預策略。在我們的研究中，我們經常采用深度腦刺激技術（DBS），為了讓公眾能夠直觀理解，這種植入式設備常會被類比為大腦的“起搏器”。

隨著腦機接口（BCI）日益融入大眾文化和流行話語，我們開始將我們的工作描述為一種特殊的腦機接口——專為精神疾病患者設計，而非人們更熟悉的用于癱瘓患者的腦機接口。這種描述有時會讓人感到驚訝，因為許多人并不知道這項技術的存在，但這確實是一種簡潔明了的表述。能從事惠及患者的工作，實為殊榮。

保羅：很難向他人闡明研究內容及其價值這一點，我深有同感。至于價值，“五十后年定見分曉”，這類研究不都如此承諾嗎？

克里斯：確實艱難。作為一名科學家，我對理論神經科學的價值深信不移，但面對非專業人士時，尤其在非醫療健康場景下，研究意義常難以傳達。過去我們會說：“理解這些理論能構建更好的AI系統”。但如今AI技術突飛猛進，公眾對其未來已有實感。相較二十年前AI被視為科幻概念的時期，現在這種價值關聯已不易引發共鳴。

保羅：這角度我未曾深究。稍后需探討您近期研究，它結合AI與深度腦刺激（DBS）治療抑郁癥，堪稱重大突破，理應廣受關注。論文反響如何？

克里斯：確實引發熱議，我們尤其欣慰于其在科學界與公眾層面推動的跨學科討論，其意義遠超單一研究范疇。關鍵突破在于：首次實現了難治性抑郁癥患者DBS治療中的大腦深部神經活動同步記錄。盡管仍有局限，但已能觀測神經環路動態并捕捉客觀變化指標。而精神疾病診斷長期依賴主觀評估。

保羅：“主觀評估”是指“醫生問診→患者自述→推斷抑郁狀態”這一流程，是嗎？

克里斯：正是如此。精神疾病評估依賴醫生主觀判斷，通過觀察患者、提問、填寫臨床量表或患者自評問卷，但此類工具往往缺乏特異性。相比而言，心血管疾病可測血壓血脂，糖尿病可測血糖，帕金森病等運動障礙亦可量化評估，如手指敲擊速度、步行時間等——這些均有客觀測量指標。

精神病學是醫學中少數缺乏直接測量手段的分支。我們追求的“客觀性”，即提供診斷或康復過程的切實依據，這正是研究的核心價值。

我無意貶低臨床同行，但我合作的精神科醫生堪稱“最智勇雙全”的群體，他們憑借數十年經驗做出的臨床判斷常能化解危機。他們也會率先坦言：當患者難以即時描述狀態，連專家也難精準判別，尤其在區分抑郁復發與康復期焦慮時。

康復期焦慮常因抑郁緩解而誘發，當重新開始體驗到許久未曾體驗過的新情緒，或是在思考一種新的生活方式時，這會讓患者擔憂：“抑郁雖減輕了，但我是否仍會感到孤獨？”這種對未知的恐懼本身便會帶來焦慮。身心調節失衡，讓不同狀態感受相似。患者常訴：“醫生追問這是焦慮還是抑郁，我當下無法分辨”。盡管回顧時或能區分其中差異，但臨床決策需即時制定，無法依賴事后回顧。

我們研發實驗性療法時始終思考：臨床團隊如何有效管理？若醫生對療法的掌控力存疑，療法將難落地。我們提供客觀信息輔助臨床決策，與醫生經驗知識融合后，可幫助構成判斷依據。如：判斷刺激參數是否需調整；評估是否需要輔助治療、藥物變更；決定心理干預或社會支持介入時機。

當前臨床定義（如抑郁癥）仍主要依賴于寬泛的分類標準與主觀描述。然而，這些疾病在實際中必然存在多種亞型。未來，我們或許有望確定特定神經環路異常與具體癥狀的因果鏈。不過現階段，尚缺乏足夠客觀、高分辨率的臨床行為指標來明確各種亞型，并追溯其環路機制。

這是學界的共同期望。當前雖未完全實現，但我們的論文拋磚引玉，首次測得某種大腦信號，并將其與臨床關鍵卻難判的指標建立關聯，即上述例子中，患者在接受刺激療法時的核心抑郁癥狀的康復狀態。

保羅：確實。需補充一點，當前測量數據存在稀疏性，并非質量差，而是抑郁癥（尤其難治型）作為復雜精神現象，采樣頻率仍不足。有人可能會產生一種觀點，認為“生物標志物能更早預測病情，精神科醫生將被取代”。但您在文中強調，這只是醫生工具箱的新預測工具。

克里斯：我始終認為，精神科醫生不會被取代。社會對其需求巨大且不可替代。

保羅：畢竟處方權永遠在醫生手中。

克里斯：在這項治療研究中，我們與臨床合作伙伴的工作都非常重要。在這里我必須特別提到海倫·梅伯格博士（Helen Mayberg），她是我在這個項目中的臨床合作伙伴，也是“抑郁癥神經環路理論”的先驅，她首次提出“DBS可調控抑郁癥相關的特定神經環路異常”。2003年，當DBS剛獲批治療帕金森病不久，她便完成了全球首例抑郁癥DBS手術。

? 海倫·梅伯格（Helen Mayberg）西奈山伊坎醫學院高級回路治療中心主任、抑郁與情緒障礙中心創始主任。獲選美國國家醫學科學院院士（2008年）、美國藝術與科學院院士（2017年） 、當選美國國家發明家科學院院士（2016年）等榮譽。攝影：Ray Lohan/RCSI

保羅：針對的是難治性抑郁癥？

克里斯：正是。

保羅：難以置信！DBS主要用于帕金森病這一用途眾所周知，但沒想到它在抑郁癥領域的探索已達二十年。

克里斯：此前的抑郁癥治療屬研究性質。當前獲批適應癥包括運動障礙（如帕金森病、特發性震顫、肌張力障礙），以及癲癇、強迫癥（OCD，通過“人道主義豁免”獲批）等。其中OCD因醫保常拒賠付，臨床實踐較少。

保羅：“人道主義豁免”具體指什么？僅適用于極嚴重的OCD患者？

克里斯：據我理解（非監管專家），當疾病缺乏有效療法且患者群體較小時，才適用此這一特殊審批通道。強迫癥患者規模遠小于抑郁癥或運動障礙群體，故符合條件。重申這只是個人理解。

如前所述，抑郁癥DBS治療由梅伯格團隊在多倫多開創，安德烈亞斯·洛薩諾（Andreas Lozano）也參與其中，距今已二十余年。當前多中心采用不同靶點研究，其中梅伯格團隊確定的靶點最常用。其他團隊的探索策略，還包括個體化靶點定位和閉環刺激調控。

保羅：能否簡述閉環與開環系統的核心區別？

克里斯：閉環系統需實時記錄神經信號（如電極附近的局部場電位），并據此動態調整刺激參數。核心特征在于，全程自動化，無需人工干預。可以類比汽車定速巡航、自動駕駛或恒溫器，設定測量目標與響應規則后，系統會自動調控油門或暖氣等輸出。而DBS中，自動調節的是刺激強度。

? 開環系統和閉環系統. 圖源：thejns.org

而我們的研究中，信號不直接驅動刺激變化，因此常被視為開環系統，嚴格說也可稱為“慢速閉環”。它采用更長的時間尺度，以數周至數月為單位進行調整，這與抑郁癥作為慢性疾病緩慢的康復過程相匹配。在這個模式中，診療決策由精神科醫生主導，我們則提供數據支持并輔助決策。

輔助醫療決策，這是我們的核心目標。前面我們提到的那篇論文中，我們發現了數據中蘊藏可指導臨床的預測信息。我們當前正構建完整的決策支持系統，以期有效輔助診療，但尚需檢驗這些數據能否實質提升診療效率。

保羅：認為這篇論文的核心突破在于，基于局部場電位（LFP）信號，結合機器學習與DBS參數優化，可預測康復概率，且準確性超越現有標志物。

克里斯：我們的核心結論是：能實現以較高準確度，每周預測患者是處于疾病持續狀態或進入穩定康復期，后者可通過回溯來確認。所謂“穩定康復”，指臨床量表評分顯著下降至金標準閾值以下，并在六個月內持續穩定（排除單周隨機波動）。

評分可能會僅在某一周偶爾驟升（這種情況不需要調整治療方案）。患者可能會問“評分惡化，為何不調整？”臨床團隊就可以翻看往期記錄，解釋：“該周患者可能遭遇了突發性危機，承受著巨大壓力。但我們能判斷出這并非抑郁復發，而是對突發應激事件的正常反應。”這類單周波動時有發生，恰恰需要醫生的經驗進行甄別。

保羅：這是你們未采用閉環系統的原因之一嗎？

克里斯：部分如此。有些團隊已經在探索閉環系統，我期待看到他們的研究成果。但就我們的方法而言，我們擔心過度調整可能會影響康復進程。抑郁癥作為復雜疾病需多路徑攻關。如同冰球賽“多角度射門”，不同團隊正嘗試不同策略，最終，實踐將驗證其有效性。

保羅：您團隊突破性發現了：刺激后初期局部場電位（LFP）信號會出現反直覺變化（與預期改善趨勢相反），需經時間緩沖才能與預測的康復狀態同步。這樣理解是否準確？

克里斯：沒錯，試驗中患者的康復呈時序性演進，耗時數周至數月。核心挑戰在于個體差異：有些快速響應，有些需數月才見效，另有部分對療法無反應。這種異質性康復軌跡正是難點所在。

癥狀與電生理信號均呈現時序變化。您提到的信號本質上是多頻段振蕩的組合，包括θ、δ、α、β、γ波段振蕩（即特定頻率范圍的神經節律）。

保羅：即不同時段各頻段能量的主導強度變化？

克里斯：正是，可以跟交響樂中不同聲部的樂器做個類比。關鍵要識別：哪些聲部在何時活躍，或如本研究中，哪些頻段在數月間變化？最終我們發現，治療六個月內，特定頻段增強至臨床康復臨界值，這標志著患者進入穩定康復期（相對于基線狀態）。

但顛覆性發現在于，早期手術室測試數據顯示，首次施加刺激時，β波段活動并非如預期中的上升，反而會下降；且下降幅度竟能預測患者數周后的神經功能改善程度——下降越顯著，其狀態改善越明顯。

保羅：但最終β波段活動會隨狀態改善而上升，對嗎？

克里斯：在我們的研究中確實如此。但早期術中研究數據顯示，β波段活動下降可預示數周后的改善。若未進行六個月追蹤，僅依據刺激初期的數據——

保羅：人們或許會誤判：“治療需要持續抑制β波段”。

克里斯：沒錯。這方面的關鍵突破離不開腦記錄技術的進步。美敦力（Medtronic）為研發帕金森病閉環刺激系統，開發了可長期記錄局部場電位的設備。借此技術，我們得以向美國國立衛生研究院（NIH）的“腦計劃”申請支持：“該技術突破使我們能同步實施刺激與長期記錄，觀測時序變化，推動實驗性療法向規模化、普惠化轉型”。

縱向數據顯示，穩定康復實際需β波段活動增強。但回溯患者長期記錄發現，刺激啟動首月β波段被抑制，數周后回歸基線水平，繼而隨康復轉為上升趨勢。

該現象的啟示在于，六個月以上的縱向數據收集與技術革新不可或缺。若非如此，我們可能陷入“追逐短期刺激效應”的循環。這一發現不僅具有重要臨床意義，更在科學層面顛覆了傳統認知。揭示了抑郁癥療效源自神經適應性重塑（如β波段動態變化），而非帕金森病式的刺激立竿見影（癥狀即時緩解）。

保羅：開啟刺激，帕金森患者的震顫立即停止。

克里斯：對，數分鐘內即可判斷刺激是否有效。但抑郁癥情況截然不同，因此我們需要生物標志物來輔助參數調優。這也提示，抑郁癥康復必定要涉及神經環路的適應性重組。治療需經過神經可塑性過程，而非單純的直接刺激效應。整個系統呈現非線性特征，刺激啟動初期的生理響應（如β波段抑制）竟與最終康復所需變化（β波段增強）背道而馳。

這種環路層面的適應性變化是康復的核心環節。我們面臨的挑戰在于解析其具體機制，探索其如何優化DBS療法，并為抑郁癥治療開辟新路徑。

保羅：這讓我聯想到精神藥物的作用機制，刺激初期看似“壓制系統”，長期卻導向新穩態，如同將陷入病理穩態的大腦“重置”到健康狀態（盡管比喻簡陋）。精神藥物似乎也通過類似路徑起效。您如何看待這種類比？

克里斯：我雖非精神藥物專家，不打算就此發表意見。但我確實認為這個類比符合DBS的作用機制，刺激會產生急性的“踢出效應”，將系統從病理狀態中彈出。在手術室中，數分鐘刺激即可觀測到此現象。

保羅：DBS僅作用于微小腦區。不同于LSD等物質會導致全腦紊亂。

白質謎題：

抑郁患者的神經高速公路損傷

克里斯：但抑郁癥是種神經網絡異常。梅伯格、崔奇成（Ki Sueng Choi）、帕特里西奧·里瓦-波塞（Patricio Riva-Posse）等通過影像學精確定位于“高速公路樞紐”，即四組特定白質纖維束交匯點，這些纖維束連接抑郁相關的核心腦系統。

我們靶向的是某特殊腦區，但這一區域并非像帕金森病的灰質核團，而是調控多腦網的白質節點。它如同默認網絡、突顯網絡與注意網絡的超級樞紐，是腦功能網絡的戰略交匯點。

保羅：因此必須謹慎操作，以免發生意外干擾其他心智功能？

克里斯：我們一直在持續監測，目前未觀察到刺激帶來的直接副作用。干預的是網絡系統，這當然易引發多重變化，所幸大多數變化都是推動患者走向康復。

保羅：我好奇，默認網絡（DMN）活動是否會隨之降低？DMN通常關聯內在思考（如自我對話、白日夢等），而抑郁狀態下患者易反復陷入類似病理性狀態中。研究中患者的康復傾向，是否與其DMN活動被抑制有關？

克里斯：我亦非影像學專家，但據當前研究，抑郁癥實際表現為DMN等網絡過度活躍。這種以內在驅動思維為特征的狀態，臨床稱為思維反芻（rumination）。不僅是過度激活，連接強度也可能異常增強。重申我不是影像專家，但藥理學、經顱磁刺激（TMS）和DBS等療法研究均證實此現象。

? 思維反芻。常見表現包括持續的消極思維，對過去或未來的過度思考，抑郁或焦慮，情緒波動和易怒，與家人和朋友疏遠，疲勞或睡眠問題，難以集中注意力，感到悲傷或絕望，自尊心低等。圖源：harvard health

保羅：您研究中發現白質健康度同樣具預測價值。既然白質是神經元間的“超級高速公路”，其結構健康是否對抑郁預后至關重要？

克里斯：沒錯。我們確實觀察到短期效應，但也見證了長期癥狀的緩解。這提示存在某種適應性機制，盡管具體機制未明，但影像學發現提供了關鍵線索。

這項研究規模雖小，但憑借客觀生物標志物（而非主觀癥狀描述），影像團隊得以分析患者腦部康復的客觀軌跡，并提出進一步思考：“有的人對治療響應迅速，有的人卻需要幾個月才見效，他們的基線期腦影像是否存在差異？”以往這難以實現，植入設備不兼容MRI，但如今的商用設備已突破此限制。

一個不可思議的影像發現是，患者腦部存在結構性異常關聯。影像學雖屬間接檢測，但最符合局部脫髓鞘改變，即特定腦區出現髓鞘結構異常。進一步通過功能連接分析（fMRI技術）發現，刺激靶點與其他腦區的功能連接存在缺損，且該缺損貫穿白質結構異常區域。

我們尚未明確其成因（缺乏長期影像追蹤數據）。但最激動人心之處在于，這種結構性缺損與抑郁發作次數顯著相關，即患者入組前的病程長度。

盡管其間的因果關系尚不明確，但疾病嚴重程度（以病史或康復時長衡量）是否與患者白質的結構和功能缺損有關，都值得深入探究。這一發現極具啟發性，但仍存在大量未知等待揭示。

保羅：確實，脫髓鞘改變粗略表現為神經信號傳導延遲，多發性硬化便是典型的脫髓鞘疾病，可引發全身性功能障礙。“神經電纜傳輸減速”雖是粗糙比喻，但或能解釋部分現象。畢竟如您所言，真實機制尚未明確，多種因素可能并存。

克里斯：從電生理角度看，髓鞘損傷確實會導致信號傳導延遲及部分信號丟失。這僅是電學層面的初步近似解釋。多發性硬化是全局性髓鞘損傷，而抑郁癥患者腦內發現的是高度局灶性異常。

保羅：恰位于神經高速公路的樞紐處？

克里斯：不在刺激靶點，而在治療網絡內部，尤其背側前扣帶回至中扣帶回邊界（白質主要分支之一）。盡管不同環路存在多處異常，此處是我們分析中最穩定的位點。

這啟發我們，未來或能界定特定抑郁亞型患者群體，將其定義為“單病灶病理”（singulopathy），即特定神經環路缺損，并針對該缺損開發多元化療法。

雖是未來愿景，但影像團隊的卓越工作點燃了希望。他們發現的腦影像學異常與腦活動變化、患者行為改善（如臨床訪談中的面部表情與語音特征變化）近乎實時同步，這些轉變現象與大腦進入穩定康復期高度吻合。

倫理前沿：

精神病學的冰錐陰影與光明未來

保羅：太神奇了。接下來，我想暫時跳出論文細節，談談神經調控技術的現狀。回溯歷史，這類技術可追溯至電休克療法。當然還有冰錐腦葉切除術（實為徹底損毀術，通過切除腦組織或神經連接治療），這些手段如今看來相當粗陋。今日技術已高度精細化，能精準靶向特定腦區，而非如藥物般無差別作用于全腦。

但我仍視DBS如帕金森治療中的“電擊干預”。例如，我曾從事過非人靈長類動物眼動神經生理學研究，為了確認刺激位于目標腦區（如額眼區），會施加微量電流（對人腦實則強刺激）——若刺激時動物眼動規律，即證明定位準確。這樣操作雖定位精準但仍顯粗放。

克里斯：這確實是關鍵問題。精神疾病干預手段的發展充滿復雜性，尤其是精神外科領域。您提到的電休克療法（ECT）至今仍是許多患者的有效療法，甚至是救命手段。當然，其操作方式和副作用管理已有優化，適用標準也更明確。

? 加拿大安大略省漢密爾頓市的圣約瑟夫醫院，進行電休克治療演示。 圖源：Getty Images

過去十年神經技術進步中，最可貴的是倫理已成為科技發展的核心議題，至少在我們參與的“腦計劃”中，倫理從初期就被納入關鍵討論。

最基本的，承認倫理必須參與討論。例如，患者如何在精神疾病狀態下實現真正知情同意？這不僅是具體問題，更是不可或缺的討論維度。另一項我致力推動且正蓬勃發展的，是納入患者親歷者聲音。最基礎的是建立倫理意識。例如，精神疾病患者如何在癥狀波動期實現有效知情同意？如何保障其自主決策權？更關鍵的是推進患者親身參與，讓治療對象的聲音進入科研體系。

我得承認，當前研究最重要的驅動力，是收集患者與醫生的真實困境，再將其轉化為科研命題。

保羅：即從個案經驗中提煉方向，雖不能作為證據，卻能指引關鍵問題的探索。

克里斯：確實如此。患者為即時區分抑郁與焦慮倍感困擾，他們明確向我們傾訴，臨床醫生也報告了該診斷困境。這些都是現場親歷者的真實心聲。如您所言，這雖非數據，但大量相似經歷不斷涌現，讓我們意識到必須解決這個關鍵問題。

這正是梅伯格令我欽佩之處：她始終傾聽患者聲音，從中提煉問題。即便我們需要客觀指標，但吸引我與之合作的關鍵，正是這種“從患者體驗出發”的研究理念。

在我們剛剛啟動的新行為實驗中，我們嘗試探究研究腦-身互動機制，為此我們邀請植入顱內設備的親歷者加入團隊。項目委員會主席常說：“沒有我們的參與，就不要替我們做決定”。

越來越多的企業與研究者釋放出信號，積極接納親歷者參與討論。這種趨勢令人振奮，倫理專家與親歷者的聲音正融入科學對話。盡管歷史復雜，這些進展讓我對當下和未來充滿信心。

保羅：學界常呼吁重視人類主觀體驗，但這極具挑戰，個體差異巨大，語言表達又常失真。既然已能通過生物標志物預測康復，為何仍需考量主觀體驗？

克里斯：我們追求可指導治療的客觀指標，但康復的終極目標是患者感受改善。必須承認，在康復過程中，患者描述的體驗與生理系統的變化并非完全對應。

主觀敘事引出了關鍵科學問題，而整體體驗才是核心指標。即便療法改善了生物標志物，但患者仍無法工作、享受生活，這就算不上成功。

我們需要平衡的是，主觀描述在治療節點未必具操作性價值，但仍要珍視這些故事。它們驅動著重要研究命題，并終將成為療效評價的一部分。當然，語言確實常難以承載真實體驗。當語言不足以表達時，我們有兩種路徑：一是通過數據實現客觀化，這正是我們科學探索的方向；二是借助藝術，其可貴在于能超越語言局限傳遞人類境遇。后者雖無臨床操作性價值，卻深刻維系著人性本質。

個體化挑戰：

難治性抑郁的異質性迷宮

保羅：作為人類群體的一員以及臨床醫生，我們早已認知抑郁癥治療需經過一個漫長的波浪式過程。您的研究通過生物標志物角度驗證了這種緩慢特性，但這是否揭示了抑郁癥本質的新認知？

克里斯：目前尚不確定。首先需明確，我們研究的是難治性抑郁癥（存在特定界定標準）。

它不同于普通抑郁癥，但通常指多種療法嘗試后均失效的情況。例如，某些療法對患者短期有效，但療效逐漸減弱，這種情況并不罕見；某些療法則對特定患者始終無效。核心在于，患者需經歷多種現行獲批療法失效，甚至嘗試過十幾種藥物，且這種失效狀態需具有持續性。

我們的這項研究中，抑郁發作平均持續四年，這種持續性本身就是診斷特征。DSM診斷標準中，抑郁癥有兩個核心特征，一個與情緒有關，一個與對活動的興趣有關。這里的活動，泛指所有活動（包括工作活動），專業術語稱“快感缺失（anhedonia）”，表現為愉悅感與快樂體驗的喪失。診斷要求至少具備一項核心癥狀及多項次要癥狀（如精神運動性癥狀：動作遲緩、言語減少等），且關鍵在于癥狀必須持續至少兩周，這是診斷標準的基石特征。

我們討論的是單相重度抑郁（unipolar major depressive disorder）。參與本研究的患者均屬難治性，病程漫長、對各類療法無應答。此時其大腦狀態與初診患者（如主訴“近期狀態不佳”者）存在本質差異，后者可能對SSRI藥物、心理治療等一線方案有效。我們發現的大腦結構性異常雖具啟發性，但能否追溯至初診抑郁癥的生物學標志尚不明確，對此我持審慎態度。

本研究針對特定的患者亞群，入組患者均經精神科醫生篩選，甚至可能只是癥狀組合恰好適用本療法的群體。因此，這些發現不宜過度解讀，雖為機制探索提供線索，但構建完整病理鏈條仍任重道遠。

保羅：確實如此。此前與妮可·拉斯特（Nicole Rust）的對話中，她曾提出一個核心觀點，一直以來我們從未將大腦視為復雜系統研究/治療，而唯有以復雜系統視角切入，才能真正理解并優化治療策略。

傳統認知中復雜系統具魯棒性，但她強調其在關鍵調控節點（如“旋鈕”）存在脆弱性，錯誤調節可能引發系統性崩潰（如癲癇的異常放電）。基于此，您認為DBS是否屬于這類可預測、理解并調控復雜系統的“關鍵開關”？

克里斯：或是其組成部分。我與妮可的多次探討中，她近年對科研范式的反思令我深有共鳴。如何將基礎研究高效轉化為療法，正是我們共同關注的焦點。

我完全認同她的動力學系統視角，但需厘清兩個問題：復雜系統是否真正可控？我們或許只需干預特定環路的某些特定異常活動（而非整個系統）。

? 重力. 圖源：Jesse Zhang

更傾向于您的比喻，大腦如同陷入“引力陷阱”的動態系統，而刺激療法的本質是將其“拉出”病理狀態。短效藥物（如氯胺酮）或經顱磁刺激（TMS）可能通過類似機制起效，但維持康復需改變神經網絡的“地形結構”，即重構環路連接，其本質是改變“引力陷阱”的分布模式。

神經連接通過某種未知機制來改變。這一過程可分為三個階段：將系統拉出病理狀態、維持健康活動模式、適應新“地形”以防止滑回消極情緒狀態。復雜系統框架極具啟發性，但我更傾向動態模型的核心在于：我們的目標并非控制整個復雜系統，這也從未是研究的初衷。

保羅：通過刺激將患者從抑郁狀態“拉出”后，無法確保其必然進入健康狀態。這就像將人從沼澤中救起后，還需觀察其落地點是否安全。能否通過設計康復方案（如聯合心理治療），提高“安全著陸”的概率？

克里斯：好問題，目前尚無定論。但觀察到患者在康復期同步接受心理治療時效果更優，這或許是提升“安全著陸概率”的關鍵干預手段。

保羅：大腦曾經陷入過抑郁狀態，若無根本改變，很可能重蹈覆轍。長期固化的神經回路，為何會主動轉向健康態？

克里斯：當前機制尚不明確。但前文發現的白質異常可能形成“情緒沼澤”（易將患者拉回抑郁），修復此類異常或可阻斷復發路徑。當然，這仍需深入研究。

你可以在腦內安裝一個刺激器，但這可能會觸發多重未知變化。我的核心理念是構筑“護欄”以免陷入抑郁，而非控制所有神經活動，人類仍需保留悲傷的權利。

保羅：確實如此！妮可并非要求我們控制復雜系統的每毫秒細節，而是通過調節關鍵“旋鈕”實現定向改變，這是調控的一種形式。

克里斯：您所說的“調控”，強調的是干預結果的可預測性，是嗎？在響應治療的患者亞群中，我們觀察到癥狀演變存在可預測性（盡管時間尺度未必精確）。這種可預測性正是生物標志物的價值所在。

保羅：這可視為“調控”的初級版本。

克里斯：最基礎的版本。

臨床困局：

量表之殤與客觀診斷曙光

保羅：請您簡要說明，您如何運用AI技術？記錄局部場電位后，通過“生成因果解釋框架”（本質是機器學習模型）分析信號，能否用通俗語言描述其原理？若無現代AI工具，此研究能否實現？

克里斯：核心問題并非AI技術，而是定義“康復信號”的本質。這需要臨床團隊的經驗智慧，容我舉例說明，我們沒有采用傳統量表評分，如漢密爾頓抑郁量表HAMD-17，讓患者每周自行報告“我感到快樂/有動力”。

我們曾嘗試用腦信號預測其周際波動，但效果不佳。多種技術（如廣義回歸分析）均告失敗。后來，我們反思意識到，量表評分本身受多重混雜因素影響（如近期事件偏差），未必純粹反映抑郁狀態。

保羅：確實，例如失眠既可是抑郁誘因，也可被抑郁引發，形成循環因果。

克里斯：這正是已知共病現象。若僅需復現量表評分，則無需額外研究，既無臨床價值，亦無科學突破意義。項目初期我們已反復確認，臨床團隊并不完全信任該量表的細微波動，例如量表中間值（如15分→16分）的變動，實際診療中不會據此調整方案。

究竟哪些部分可信？極端分數區間最具臨床共識，超高分數明確表征患者處于痛苦狀態。通常更高分才具確定性。同理，當評分降至低區間（本量表＜8分），臨床團隊一致認定患者已康復。

保羅：而中間分數恰是“診斷模糊區”。

克里斯：尤其在康復期，患者體驗新舊情緒交織，量表反饋易出現非特異性偏差（如難以區分焦慮與抑郁）。

患者常坦言“無法分辨差異”。因此我們聚焦于具有高度可信度的極端值區間。研究首月，這組患者在治療首月均被臨床專家組一致判定為重度抑郁狀態；至研究末期，90%患者產生治療響應（評分降幅達50%，符合藥物試驗金標準），其中70%的患者評分低于臨床緩解閾值。

保羅：這結果實在令人震撼！

克里斯：這以結果無疑凝聚了團隊上下數十載心血（項目啟動前期就已積累十年經驗）。這離不開我們兼具專業深度與熱忱臨床團隊，當然，也存在些許科研機緣，畢竟如此高響應率絕對遠超常規臨床試驗預期。

全程見證這組數據，我深感幸運。因為響應率極高（90%），我們無需糾結響應者與非響應者之分，轉而聚焦響應者群體的個體差異特征。研究結束時的數據具有高度一致性：除一名無響應者外，其余均已康復。

技術革命：

生成式AI如何照亮神經黑箱

克里斯：于是，我們果斷舍棄診斷模糊區的中間數據。問題也因此簡化為經典分類任務：利用高可信度的首末月標簽數據訓練機器學習模型。在嘗試多種算法效果相近后，最終選擇結構簡單的多層感知機（Multilayer Perceptron, MLP）（受限于腦機接口數據采集量，無需復雜深度學習架構）。

保羅：在AI模型中，這恰是最基礎的，本質是種前饋神經網絡（feed-forward network）。

克里斯：正是。在技術選型中，我們嘗試了多種模型（包括如今泛稱為AI的技術），像邏輯回歸這類傳統方法同樣有效，不同模型均展現出穩定的預測能力。我們更強調AI標簽的價值，模型揭示了跨患者群體的共性規律：從病重到康復期，大腦存在普適性狀態切換信號。該模型基于響應者群體整體訓練（非個體定制），證明這種神經特征變化具有廣泛一致性。

隨之而來的核心問題是：模型究竟捕捉到何種生物標志物變化？這是機器學習“黑箱困境”的經典挑戰。為破解此難題，我們采用了實驗室研發的“生成因果解釋器”（可解釋AI技術）。這與傳統圖像識別（如區分自行車和小狗）有本質不同。

在我們開展此項工作時，多數可解釋AI聚焦于圖像領域。彼時正值生成模型技術黎明期（早于生成式AI革命），我們嘗試搭建自編碼器（Autoencoder）、變分自編碼器（Variational Autoencoder, VAE）等基礎架構。

我們的核心技術思路是：先訓練一個黑箱分類器區分病態與健康狀態的腦電模式，繼而凍結其參數，以此獲得一個固定的黑箱判別器。輸入腦電數據后，它將輸出狀態標簽，“此刻大腦處于病態”或“此刻大腦處于健康狀態”。在此凍結模型基礎上，生成因果解釋器本質上是一個生成式AI模型。以今日技術類比，它類似Midjourney或ChatGPT，但訓練目標并非生成文字圖像，而是合成腦電數據。其輸出數據在統計特性上與真實記錄的腦電信號一致。

保羅：這類似于自編碼器架構。

克里斯：正是，其本質其實是變分自編碼器（VAE）。核心差異在于，VAE在編碼器與解碼器之間構建了潛空間（latent space），一個低維表征層。數據經編碼器壓縮至該潛空間（實現降維），再通過解碼器重建，使輸出數據在統計特性上匹配原始輸入。

保羅：為生成有效數據，需在潛空間特定概率區域采樣。

克里斯：這正是訓練目標，構建匹配數據統計特性的潛空間。當腦電數據經編碼器映射至潛空間后，可沿各維度移動數據點位置，再經解碼器重建以觀察變化。這些潛空間維度雖無預設名稱或標簽，但如同可雙向調節的旋鈕。

我們的獨特訓練策略是：在要求VAE生成統計不可分的腦電數據同時，指定潛空間中某一維度承擔特殊任務，超越常規統計表征，直接關聯黑箱分類器的輸出結果。

具體而言，即生成模型產出無限量合成腦電數據，輸入分類器獲取“病態/健康”標簽，將該判別信號反饋至VAE訓練，要求特殊維度解釋分類決策。

最終我們可以實現，將原始病態腦電數據編碼至潛空間，沿特殊維度移動數據點，重建后的數據逆轉分類器原判定（如病態→健康）。這本質是生成模型對“如何使病態腦電呈現康復特征”的求解，如同指令ChatGPT優化文本，但我們直接在潛空間操作。調節其他維度雖會改變腦電特征，但不會影響分類器判斷。

保羅：其他維度是獨立于健康指標的垂直維度。

克里斯：正是，技術術語中稱其為“不變維度（invariant dimensions）”，因為分類器完全忽略這些維度。而真正的生物標志物正是那條特殊維度，我們可以棄用分類器，甚至舍棄生成模型的解碼器。只需將腦電數據經編碼器映射至該維度，檢測坐標位置即可獲知健康狀態。

保羅：假設刻度范圍0-10，當讀數為9時提示病態，讀數為1時標志健康。這便是指示疾病狀態的預測性生物標志物。

克里斯：本質是追問“這個大腦處于病態的概率相對于健康狀態的概率是多少？”這賦予我們能力。由于我們確實擁有解碼器，若需要，我們可以轉動那個旋鈕并觀察哪些特征發生變化。這使我們能夠可視化并明確，β波段信號需增強，且需與其他信號保持特定比例關系，以及其他信號的變化。通過生成模型，我們實際能觀測到，究竟哪些特征的改變，會導致黑箱分類器重新判定大腦從病態轉為健康狀態。

保羅：若沒有現代人工智能，這一切都不可能實現。

克里斯：確實如此，至少無法以當前方式實現。AI不僅小幅提升性能，更賦予我們“透視神經機制”的能力。試想，若無現代機器學習工具，我們只能盲目猜測哪些特征關鍵。注意，這里并非都是單一特征（如β波段變化）。當前研究表明，這是跨頻段的復合信號，需觀測多頻段相對變化的動態平衡。

保羅：這意味著需窮舉驗證所有特征組合的可能性？

克里斯：是的。或許存在某些特征子集可獨立生效（這將大幅簡化設備設計）。但現階段，我們缺乏明確搜尋目標。唯有采用數據驅動方法，基于關鍵臨床定義，讓數據自我揭示哪些特征在變化、如何變化。

未竟之路：

神經調控的三大終極挑戰

保羅：當前是否是神經調控療法的黃金時代，我們是否即將破解復雜精神疾病的機制？當前面臨哪些核心阻礙？

克里斯：身處此時此刻確實激動人心，我們正窺見未來醫療的曙光。雅培神經調控（Abbott Neuromodulation）已啟動企業資助的隨機對照試驗，推動此類療法從研究走向臨床普惠。

我們的合作伙伴美敦力（Medtronic）也在持續投資底層技術，盡管當前設備仍是單通道刺激/記錄的“初代工具”，但神經科技界的高分辨率之夢正在落地。隨著腦機接口（BCI）新技術實現了千通道記錄，更高精度的神經調控正在成為可能。

保羅：你們已證明，有限資源亦可撬動重大突破。

克里斯：正是。這或許是這一領域的核心命題：我們已用低分辨率技術取得巨大突破，而高分辨率技術正在興起，該如何應用它？它是否有價值？這是我們持續面臨的拷問。我認為，在真正獲取高維數據之前，我們無從定論。或許擁有數千通道記錄能力時，我們能實現非凡突破；也可能情緒作為全局狀態，單通道就足以捕獲核心信號使人康復，超出此范圍的采樣反而是冗余。真相未知，因為我們從未真正采集過這類數據。

從技術和科學角度看，此刻都令人無比振奮。過去十年的認知飛躍，正催生三大變革：疾病治愈新可能、投資經濟回報，以及為爆炸式增長的新興神經科技產業培養人才梯隊。

然而，當前存在巨大的憂慮（這種擔憂完全合理），我們過去數十年所依賴的發展模式，未來恐難以為繼。未來數年將揭示真相，但這種焦慮已開始產生實質影響。我已觀察到：參與科研培訓項目者銳減，赴美加入我們科研訓練體系的人日漸減少，而這一體系本是全球科研進步的基石。

如果你問我還有什么在阻礙我們向前，那就是我們是人類這一點。人類的精力終究有限。此類研究復雜度極高，僅采集微量數據就需漫長時間；并且耗資巨大，需資金與基礎設施的雙重支撐。更宏大的命題在于，這遠非單個實驗室或某類研究的困境。科學界亟需向公眾闡明研究價值，此刻正是關鍵窗口期。實現路徑多樣，我們這次對談，恰是這迫切需求中的光明燈塔。公眾更需決斷，在諸多事業中，科研應占據何種價值位階？如何配置資金、時間與資源？我懇切希望，人類能就“科學研究是文明根基”達成共識，這將是社會必須面對的對話。

保羅：本想開個卑劣的玩笑：我和同事們這么“需要情緒調節”，恐怕得預約你們的DBS治療了，畢竟你們的狀態好到令人嫉妒！當然，這是對嚴肅疾病的玩笑話，還請勿怪。

克里斯：我確實感受到這種樂觀信念。對于人類共同的未來前景，我抱有最高程度的期待。每個人產生這種信念的緣由各不相同，就我個人而言，即使只聚焦于我們有限的研究領域，見證一位患者生命發生根本轉變的震撼體驗，已足以重新定義我的科研使命，并讓我看到更多可能性。

編譯后記

編譯完這場克里斯的深度對談，仿佛經歷了一場從神經實驗室到人類心靈深處的探險。這場對話遠超技術本身，它揭示了當代科研最前沿的探索范式，在數據與人性、算法與倫理、個體痛苦與群體解決方案之間構建精密接口。這場對話最終揭示，科技的價值不在于炫酷，而在于照亮人類最古老的痛苦。當尖端技術真正服務于人之困境，科學才完成從實驗室到生命的完美閉環。

為保證閱讀體驗，本文對聽稿進行了適當地編輯。原文鏈接：

https://www.thetransmitter.org/brain-inspired/chris-rozell-explains-how-brain-stimulation-and-ai-are-helping-to-treat-mental-disorders/

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