Circulation丨王紅艷團隊揭示MAML1相分離異常誘發(fā)先天性心臟病的新機制

先天性心臟病是高發(fā)出生缺陷，室間隔缺損為其主要分型。心臟間隔與瓣膜的發(fā)育，有賴于心內(nèi)膜細胞發(fā)生內(nèi)皮-間充質(zhì)轉化，Notch信號通路是調(diào)控該生物學過程的核心通路，MAML1作為Notch轉錄共激活因子，是否為先天性心臟病致病基因尚未明確，其調(diào)控Notch信號通路的具體作用機制也有待闡明。

近日，復旦大學附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院/代謝與整合生物學研究院王紅艷教授團隊，在國際期刊Circulation發(fā)表題為Aberrant Phase Separation of Endothelial MAML1 Causes Congenital Heart Disease by Suppressing Notch Activity 的研究論文。研究證實，MAML1可借助液-液相分離依賴Notch信號通路調(diào)控心內(nèi)膜內(nèi)皮-間充質(zhì)轉化進程，明確MAML1相分離異常引發(fā)先天性心臟病的分子機制，確認了MAML1為先天性心臟病的致病基因。

團隊基于室間隔缺損患者樣本的二代測序發(fā)現(xiàn)多個MAML1罕見錯義突變，其中病例來源的Q401K突變會明顯抑制Notch信號活性。對應人源Q401位點構建了小鼠Maml1基因Q408K突變模型，發(fā)現(xiàn)模型動物出現(xiàn)心臟體積縮小、室間隔缺損、二葉式主動脈瓣、瓣膜增厚、心功能減退等病理表型。為闡明MAML1對心臟發(fā)育的調(diào)控作用，結合其在心臟內(nèi)皮細胞高表達的特性，研究人員構建心內(nèi)膜特異性Maml1敲除小鼠。實驗證實MAML1蛋白缺失同樣會下調(diào)Notch靶基因表達，阻礙流出道心內(nèi)膜墊區(qū)域的內(nèi)皮-間充質(zhì)轉化，最終引發(fā)心臟間隔與瓣膜發(fā)育畸形。在人類心臟類器官模型中，敲除MAML1基因或模擬病例的Q401K突變，均會造成類器官發(fā)育滯后、體積偏小，內(nèi)皮-間充質(zhì)轉化功能受損，印證該調(diào)控機制在人類早期心臟發(fā)育過程中具備保守性。

分子機制層面，MAML1可通過自身IDR2結構域發(fā)生液-液相分離，于細胞核內(nèi)形成分子凝聚體，進而結合Notch1胞內(nèi)結構域NICD1，最終啟動并激活Notch信號通路的轉錄程序。Q401K等致病突變會破壞MAML1凝聚體形成，致使Notch信號通路活性下降。

針對生理狀態(tài)下MAML1相分離的上游調(diào)控機制，研究團隊發(fā)現(xiàn)蛋白激酶PKN2可催化MAML1的S314位點磷酸化修飾，抑制其相分離并降低Notch活性。在內(nèi)皮-間充質(zhì)轉化關鍵期，低表達PKN2維持MAML1凝聚體穩(wěn)定以保障Notch信號傳導；度過發(fā)育窗口期之后，適時升高的PKN2表達則能避免Notch信號過度持續(xù)激活，實現(xiàn)對心臟發(fā)育的精準調(diào)控。該研究首次建立MAML1相分離異常與先天性心臟病發(fā)病的關聯(lián)，為解析心內(nèi)膜發(fā)育規(guī)律、闡明先心病致病機理開辟了新研究方向。

MAML1相分離異常誘發(fā)先天性心臟病的機制圖

復旦大學代謝與整合生物學研究院博士研究生譚梓崢、復旦大學附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院博士后祁玥為本文共同第一作者；復旦大學附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院/代謝與整合生物學研究院王紅艷教授、復旦大學代謝與整合生物學研究院盧磊博士和張景彥青年研究員為共同通訊作者。復旦大學生殖與發(fā)育研究院田雪瑩研究員為本研究提供重要協(xié)助。

原文鏈接：https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCULATIONAHA.126.078188

轉載自：https://imib.fudan.edu.cn/f7/92/c22759a784274/page.htm

制版人：十一

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