從零合成！36個(gè)基因的“土豆細(xì)胞”開(kāi)啟活細(xì)胞制造新紀(jì)元

來(lái)源：中國(guó)科學(xué)報(bào)

作者：王方

這只是一個(gè)外層包裹著脂質(zhì)膜的微小水滴，里面填滿了化學(xué)物質(zhì)和僅編碼了36個(gè)基因的DNA片段。但它卻被認(rèn)為是研究人員迄今從零開(kāi)始構(gòu)建活細(xì)胞的最成功的一次嘗試。據(jù)《科學(xué)》報(bào)道，7月1日，美國(guó)明尼蘇達(dá)大學(xué)雙城分校的Kate Adamala團(tuán)隊(duì)在biotic網(wǎng)站上公布了這個(gè)名為“土豆細(xì)胞”（SpudCell）的研究成果。它能夠通過(guò)與其他液滴融合來(lái)生長(zhǎng)、完成基因組復(fù)制，并可以進(jìn)行分裂。

“土豆細(xì)胞”。圖片來(lái)源：Adamala Lab

“這是一項(xiàng)震撼科學(xué)界的成就。”美國(guó)密蘇里大學(xué)的Roseanna Zia評(píng)價(jià)道。但研究人員同時(shí)指出，土豆細(xì)胞距離真正的活細(xì)胞仍相去甚遠(yuǎn)，因?yàn)樗鼰o(wú)法連續(xù)多代分裂，也不具備演化能力。此外，這篇論文曾被《細(xì)胞》拒稿，因?yàn)槠渲幸晃粚徃迦苏J(rèn)為土豆細(xì)胞算不上真正的生物學(xué)研究。

長(zhǎng)久以來(lái)，研究人員一直夢(mèng)想在實(shí)驗(yàn)室中創(chuàng)造細(xì)胞，這樣既能了解生命的基本原理，又能生產(chǎn)出能夠更好地制造某些化合物的細(xì)胞。但大多數(shù)研究?jī)H試圖復(fù)制單個(gè)細(xì)胞的功能，而將多種功能整合在一起難度極高，因?yàn)槊糠N功能往往在不同的條件下才能發(fā)揮最佳作用。德國(guó)慕尼黑工業(yè)大學(xué)的Job Boekhoven表示：“將所有功能模塊整合進(jìn)一套人工細(xì)胞體系，是整個(gè)領(lǐng)域期待的突破。”不過(guò)他強(qiáng)調(diào)，該論文的結(jié)論仍需經(jīng)過(guò)同行評(píng)審。

從零開(kāi)始構(gòu)建合成細(xì)胞的研究分為兩條路線，要么直接使用自然界現(xiàn)有的生命分子，如DNA、脂肪酸；要么開(kāi)發(fā)合成的構(gòu)建模塊。土豆細(xì)胞屬于前者，依托幾十年前開(kāi)發(fā)的PURE系統(tǒng)—— 一套包含蛋白質(zhì)、核糖體等生物分子的基本工具包，這些分子能夠?qū)NA轉(zhuǎn)錄為信使RNA并將RNA翻譯成蛋白質(zhì)。此前，其他研究人員將這些模塊封裝進(jìn)脂質(zhì)體，構(gòu)建出具備某些細(xì)胞基本功能的系統(tǒng)，如制造蛋白質(zhì)。“但這類液滴始終無(wú)法依靠自身基因組攝取營(yíng)養(yǎng)、完成分裂。”Adamala說(shuō)。

在這項(xiàng)研究中，通過(guò)巧妙的分子工程設(shè)計(jì)，團(tuán)隊(duì)讓土豆細(xì)胞實(shí)現(xiàn)了上述流程。他們賦予了土豆細(xì)胞僅為普通細(xì)菌1/50的小型基因組，使其能夠在液滴表層生成特殊的分子標(biāo)記。這些標(biāo)記作為附著點(diǎn)，能夠結(jié)合較小的“營(yíng)養(yǎng)囊泡”——這類脂質(zhì)體攜帶了核心液滴生長(zhǎng)、復(fù)制所需的酶與其他分子。這些“食物”使土豆細(xì)胞能夠生長(zhǎng)并復(fù)制它們的基因組。

接下來(lái)，團(tuán)隊(duì)在土豆細(xì)胞基因組中編碼了一種液滴分裂的機(jī)制。另一種名為FLAG的表面標(biāo)記，可與被稱為鏈霉親和素的大分子結(jié)合。二者結(jié)合后會(huì)在液滴表面產(chǎn)生排斥力。當(dāng)培養(yǎng)液中鏈霉親和素濃度足夠時(shí)，這種力能將液滴一分為二。Adamala坦言：“這套分裂機(jī)制非常簡(jiǎn)單。”

但Adamala承認(rèn)分裂過(guò)程效率很低。想要實(shí)現(xiàn)多輪分裂，研究人員必須借助機(jī)械手段，將液滴擠壓并穿過(guò)布滿微孔的薄膜，完成人工分裂。然而，多次分裂后又暴露出另一個(gè)問(wèn)題：復(fù)制的基因組無(wú)法在分裂過(guò)程中完全分離，經(jīng)過(guò)5個(gè)分裂周期后，僅30%的土豆細(xì)胞攜帶了完整的基因組。

此外，土豆細(xì)胞內(nèi)負(fù)責(zé)合成蛋白質(zhì)的核心細(xì)胞器——核糖體也會(huì)隨著時(shí)間的推移而不斷降解。而且這套體系無(wú)法合成新的核糖體，也不能清除老化的核糖體。即便如此，美國(guó)斯坦福大學(xué)的Drew Endy仍認(rèn)為，土豆細(xì)胞是“一個(gè)具有里程碑意義的成果”。“它證明，把分屬不同研究領(lǐng)域的四五種模塊整合在一起，能夠勉強(qiáng)讓這個(gè)東西生長(zhǎng)與分裂。”

Adamala表示，土豆細(xì)胞所有成分的作用機(jī)理都已明確，生物學(xué)家可以逐步改造它。“它現(xiàn)在效率低下，但你確切知道它是如何構(gòu)建的。”

雖然土豆細(xì)胞尚不具備生命進(jìn)化的能力，但團(tuán)隊(duì)的一組實(shí)驗(yàn)已經(jīng)朝這個(gè)方向邁進(jìn)。他們向一些土豆細(xì)胞中插入一個(gè)基因突變，從而使其能夠合成更多表層營(yíng)養(yǎng)結(jié)合標(biāo)記，攝取更多營(yíng)養(yǎng)并生長(zhǎng)得更快。最終，突變土豆細(xì)胞在生存競(jìng)爭(zhēng)中勝過(guò)未突變的個(gè)體。

考慮到土豆細(xì)胞的分裂依靠機(jī)械外力完成，突變也是人為導(dǎo)入的，德國(guó)明斯特大學(xué)的Seraphine Wegner說(shuō)：“這篇論文十分精彩，但不代表我們距離制造完全合成的細(xì)胞更近了。”