Adv?Sci?|?安剛/劉宇璇/李慶國(guó)團(tuán)隊(duì)揭示SLC2A5介導(dǎo)的果糖代謝可作為PCNSL腫瘤細(xì)胞與促腫瘤免疫微環(huán)境細(xì)胞的共同靶點(diǎn)

中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤（Primary central nervous system lymphoma , PCNSL）是一種罕見且預(yù)后極差的侵襲性非霍奇金淋巴瘤，其治療響應(yīng)率低、復(fù)發(fā)率高，是臨床上面臨的重大挑戰(zhàn)【1】。與系統(tǒng)性彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）相比，PCNSL不僅在基因突變譜上獨(dú)具特征，其腫瘤微環(huán)境（TME）更呈現(xiàn)出顯著的免疫抑制、缺氧和腦脊液葡萄糖水平偏低等特征【2-4】。然而，這種特殊的微環(huán)境如何重塑腫瘤細(xì)胞以及腫瘤微環(huán)境細(xì)胞的代謝與功能狀態(tài)，目前仍是該領(lǐng)域未解的重要問題。

近日，來自中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院（中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液學(xué)研究所）的安剛主任醫(yī)師、劉宇璇研究員團(tuán)隊(duì)和天津市環(huán)湖醫(yī)院的李慶國(guó)主任醫(yī)師團(tuán)隊(duì)在Advanced science雜志上共同發(fā)表了題為Single-Cell Profiling Identifies SLC2A5-Mediated Fructose Metabolism as a Vulnerability in Primary CNS Lymphoma的研究論文。該研究利用單細(xì)胞多組學(xué)技術(shù)，系統(tǒng)性地描繪了PCNSL微環(huán)境中腫瘤細(xì)胞與腫瘤微環(huán)境細(xì)胞的相互作用，揭示了由中樞神經(jīng)系統(tǒng)低葡萄糖、低氧特征驅(qū)動(dòng)的代謝適應(yīng)軸，并提出SLC2A5介導(dǎo)的果糖代謝可作為靶向PCNSL腫瘤細(xì)胞與促腫瘤免疫微環(huán)境細(xì)胞的潛在共同靶點(diǎn)，為開發(fā)靶向腫瘤-微環(huán)境互作的新型治療策略提供了重要理論依據(jù)。

為深入解析PCNSL腫瘤細(xì)胞及其免疫微環(huán)境的分子特征，研究團(tuán)隊(duì)采用單細(xì)胞RNA測(cè)序（scRNA-seq）聯(lián)合單細(xì)胞B細(xì)胞受體測(cè)序（scBCR-seq），對(duì)PCNSL腫瘤組織進(jìn)行高分辨率分析，并納入癌旁組織、外周血及腦損傷組織作為對(duì)照，全面解析了PCNSL腫瘤及其微環(huán)境細(xì)胞的分子特征。研究團(tuán)隊(duì)通過單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組分析發(fā)現(xiàn)，PCNSL惡性B細(xì)胞存在顯著的患者間異質(zhì)性。同時(shí)，結(jié)合癌旁組織B細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄組特征、基于單細(xì)胞數(shù)據(jù)推斷的拷貝數(shù)變異（CNV）以及免疫球蛋白輕鏈限制性表達(dá)等多項(xiàng)證據(jù)，證實(shí)癌旁組織中的B細(xì)胞同樣具有惡性特征。這一發(fā)現(xiàn)從分子層面為PCNSL術(shù)后仍需接受放化療等輔助治療提供了重要依據(jù)。

隨后，研究團(tuán)隊(duì)對(duì)PCNSL腫瘤B細(xì)胞的惡性特征進(jìn)行了系統(tǒng)解析。研究發(fā)現(xiàn)，由于PCNSL發(fā)生于葡萄糖含量較低的中樞神經(jīng)系統(tǒng)微環(huán)境中，腫瘤細(xì)胞通過顯著上調(diào)果糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白基因SLC2A5 （編碼GLUT5），增強(qiáng)果糖攝取和代謝，將果糖作為替代能量來源，維持腫瘤細(xì)胞的快速增殖。此外，腦內(nèi)低葡萄糖微環(huán)境還可能誘導(dǎo)T細(xì)胞功能耗竭，從而塑造免疫抑制性的腫瘤微環(huán)境。

進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，在PCNSL缺氧微環(huán)境中，缺氧誘導(dǎo)因子（HIF）依賴的轉(zhuǎn)錄調(diào)控可誘導(dǎo)具有促腫瘤特征的缺氧單核細(xì)胞來源腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（hypoxic mo-TAM）高表達(dá)SLC2A5。這表明，SLC2A5介導(dǎo)的果糖代謝不僅是腫瘤細(xì)胞的重要代謝依賴，也是促腫瘤巨噬細(xì)胞中的關(guān)鍵代謝通路，可作為同時(shí)靶向腫瘤細(xì)胞和促腫瘤免疫微環(huán)境細(xì)胞的共同靶點(diǎn)。這一發(fā)現(xiàn)首次將PCNSL腫瘤細(xì)胞與關(guān)鍵促腫瘤免疫細(xì)胞連接至同一代謝調(diào)控通路，為雙重靶向治療策略提供了新的理論依據(jù)。

為驗(yàn)證GLUT5作為治療靶點(diǎn)的潛力，研究團(tuán)隊(duì)開展了系統(tǒng)的體內(nèi)外功能實(shí)驗(yàn)。結(jié)果顯示，在低葡萄糖條件下，果糖能夠促進(jìn)淋巴瘤細(xì)胞增殖，而敲除SLC2A5或使用GLUT5抑制劑阻斷果糖攝取后，這一促增殖作用明顯消失。在動(dòng)物模型中，無論采用GLUT5抑制劑治療，還是移植SLC2A5敲除的淋巴瘤細(xì)胞，均可顯著抑制腫瘤生長(zhǎng)并延長(zhǎng)小鼠生存期。這些結(jié)果表明，靶向GLUT5介導(dǎo)的果糖代謝有望成為PCNSL新的治療策略。

綜上所述，該研究基于單細(xì)胞多組學(xué)技術(shù)系統(tǒng)解析PCNSL腫瘤微環(huán)境，揭示在中樞神經(jīng)系統(tǒng)低葡萄糖與缺氧特征驅(qū)動(dòng)下，腫瘤細(xì)胞及促腫瘤巨噬細(xì)胞通過SLC2A5介導(dǎo)的果糖代謝重編程實(shí)現(xiàn)代謝適應(yīng)。該研究不僅深化了對(duì)PCNSL發(fā)病機(jī)制的理解，也為開發(fā)針對(duì)PCNSL的靶向及聯(lián)合治療策略提供了重要理論依據(jù)。

天津市環(huán)湖醫(yī)院武俏麗主任技師、中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院（中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液學(xué)研究所）博士后張倩茹、嚴(yán)文強(qiáng)住院醫(yī)師、孫露技師為共同第一作者。中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院（中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液學(xué)研究所）安剛主任醫(yī)師、劉宇璇教授、天津市環(huán)湖醫(yī)院李慶國(guó)主任醫(yī)師為共同通訊作者。

原文鏈接：http://doi.org/10.1002/advs.76316

制版人：十一

參考文獻(xiàn)

1.Ferreri AJM, Calimeri T, Cwynarski K, Dietrich J, Grommes C, Hoang-Xuan K, et al. Primary central nervous system lymphoma.Nat Rev Dis Primers.2023;9(1):29.

2.Radke J, Ishaque N, Koll R, Gu Z, Schumann E, Sieverling L, et al. The genomic and transcriptional landscape of primary central nervous system lymphoma.Nat Commun.2022;13(1):2558.

3.Liu N, Jiang C, Yao X, Fang M, Qiao X, Zhu L, et al. Single-cell landscape of primary central nervous system diffuse large B-cell lymphoma.Cell Discov.2023;9(1):55.

4.Heming M, Haessner S, Wolbert J, Lu IN, Li X, Brokinkel B, et al. Intratumor heterogeneity and T cell exhaustion in primary CNS lymphoma.Genome Med. 2022;14(1):109.

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