Adv?Sci?|?薛萬江/胡懿淋團(tuán)隊(duì)破解胃癌放療抵抗新通路，靶向納米藥物實(shí)現(xiàn)放療增敏

胃癌是全球第五大高發(fā)惡性腫瘤，也是第五大癌癥死亡原因。在我國，約70.8%的患者確診時(shí)已處于晚期，整體5年生存率不足30%。放療作為晚期胃癌多學(xué)科治療的核心手段之一，可實(shí)現(xiàn)局部病灶控制、緩解出血與梗阻等臨床癥狀，但放療抵抗始終是限制患者生存獲益的關(guān)鍵瓶頸。

既往對胃癌放療抵抗的研究多聚焦于DNA損傷修復(fù)異常、細(xì)胞周期失調(diào)、凋亡逃逸、腫瘤缺氧及上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化等經(jīng)典通路。近年來，焦亡作為一種促炎性程序性細(xì)胞死亡，被證實(shí)是放療誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞損傷的重要形式，恢復(fù)焦亡有望成為突破放療抵抗的新方向。腫瘤細(xì)胞可通過調(diào)控STING-NLRP3軸、Gasdermin蛋白穩(wěn)定性等方式抑制焦亡，進(jìn)而介導(dǎo)免疫抑制微環(huán)境與放療耐受。目前學(xué)界已發(fā)現(xiàn)磷酸化、泛素化、棕櫚酰化等多種翻譯后修飾參與焦亡調(diào)控，但SUMO化修飾在放療誘導(dǎo)焦亡中的作用仍缺乏系統(tǒng)研究，其是否調(diào)控腫瘤細(xì)胞的焦亡通路選擇、進(jìn)而影響放療敏感性，仍是待解的科學(xué)問題。

近日，南通大學(xué)附屬醫(yī)院薛萬江、胡懿淋團(tuán)隊(duì)在Advanced Science雜志上發(fā)表了題為Radiation-Induced Tumor-Intrinsic LTβR N-Glycosylation SuppressesPyroptosisThrough TRIM28-Mediated PCBP2 SUMOylation to Promote Gastric CancerRadioresistance的研究論文。該研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤高表LTβR會(huì)顯著削弱放療殺傷效果。

該團(tuán)隊(duì)通過蛋白組篩選出放療抵抗關(guān)鍵分子LTβR，在細(xì)胞、類器官、荷瘤小鼠等多種模型中證實(shí)，腫瘤高表達(dá)LTβR會(huì)顯著削弱放療殺傷效果。機(jī)制上，電離輻射促使LTβR發(fā)生N40位點(diǎn)N-糖基化修飾，使其蛋白穩(wěn)定性提升并向細(xì)胞核轉(zhuǎn)運(yùn)；核內(nèi)LTβR充當(dāng)支架，招募SUMO連接酶TRIM28，介導(dǎo)RNA結(jié)合蛋白PCBP2的K37位點(diǎn)SUMO化修飾，促使PCBP2大量轉(zhuǎn)移至細(xì)胞質(zhì)，增強(qiáng)SARM1翻譯。高豐度SARM1持續(xù)抑制NLRP3/caspase-1/GSDMD焦亡通路，腫瘤細(xì)胞規(guī)避放療誘導(dǎo)的焦亡，最終產(chǎn)生放療抵抗。基于LTβR糖基化結(jié)構(gòu)虛擬篩選得到小分子EMD638683，該化合物可結(jié)合LTβR、阻斷其糖基化穩(wěn)定過程，恢復(fù)放療誘導(dǎo)的腫瘤焦亡。為改善藥物靶向性與體內(nèi)安全性，團(tuán)隊(duì)構(gòu)建cRGD修飾的脂質(zhì)體載體包裹EMD，活體實(shí)驗(yàn)證實(shí)該納米制劑可高效富集于胃癌病灶，聯(lián)合放療顯著抑制腫瘤生長，且無明顯肝腎毒性。

該研究打破了LTβR調(diào)控免疫微環(huán)境的傳統(tǒng)觀點(diǎn)，建立糖基化-SUMO修飾-翻譯重編程介導(dǎo)焦亡抑制的完整耐藥通路，同時(shí)提供靶向小分子納米遞送體系，為臨床放療抵抗胃癌提供標(biāo)志物與聯(lián)合治療新思路。

該研究由南通大學(xué)附屬醫(yī)院薛萬江、胡懿淋擔(dān)任共同通訊作者。南通大學(xué)博士臧偉杰、大連醫(yī)科大學(xué)碩士冀云龍、周春望以及江蘇省昆山市中醫(yī)院李希雯主管技師為論文共同第一作者。

原文鏈接：https://doi.org/10.1002/advs.76157

制版人：十一

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