eLife丨恐懼能暫時止疼？波爾多大學揭示中腦 vlPAG 生長抑素神經元調控防御狀態下恐懼鎮痛

在臨床診療中，我們常常觀察到慢性疼痛、焦慮、創傷后應激障礙存在高度共病特征，情緒劇烈波動會顯著放大或抑制機體痛覺敏感度，二者相互糾纏形成惡性循環；危急情境下人也會短暫喪失痛覺、優先完成避險行為。

但大腦如何實現該調控的細胞與環路細節始終未被完全厘清。

2026年7月2日，法國波爾多大學Cyril Herry教授團隊（聯合波爾多大學神經退行性疾病研究所、蒙彼利埃大學功能基因組學研究所）在《eLife》上發表研究“Midbrain somatostatin-expressing cells control pain-suppression during defensive states”。

本研究證實，中腦腹外側導水管周圍灰質（vlPAG）中表達生長抑素（SST）的神經元通過投射至延髓頭端腹內側區（RVM）的長程環路，特異性介導防御狀態下的內源性鎮痛，同時局部 SST 神經元參與恐懼行為表達，揭示了情緒調控疼痛的全新細胞與環路機制。

線索型恐懼條件鎮痛范式的建立與驗證

研究者開發了全新的線索型恐懼條件鎮痛（CFCA）范式：先通過辨別式聽覺恐懼條件化，讓小鼠將特定聲音（CS+）與足底電擊建立關聯，另一種聲音（CS-）作為中性對照；隨后在漸進升溫的熱板測試中同步播放聲音線索，以小鼠出現舔后爪、跳躍的痛反應潛伏期作為疼痛敏感性指標。

結果顯示，與中性線索相比，威脅線索顯著延長了痛反應潛伏期，即產生了特異性鎮痛效應。研究者系統排除了混淆因素，痛反應發生時小鼠僵直水平極低，排除了僵直行為占用反應的可能；恐懼消退后鎮痛效應完全消失，證明效應依賴條件化恐懼情緒；紅外熱成像監測排除了恐懼誘導血管收縮、肢體降溫的外周干擾。

因此，新開發的CFCA范式證實，恐懼情緒可特異性抑制疼痛反應。

vlPAG SST 神經元雙向調控疼痛與恐懼行為

vlPAG：中腦腹外側導水管周圍灰質，大腦下行疼痛調控的核心腦區。

SST神經元：生長抑素（Somatostatin）陽性神經元，是vlPAG中數量最多的抑制性神經元。

研究者聚焦vlPAG SST+ 神經元，采用光遺傳學技術特異性操控這群細胞的活動。

實驗發現，激活 SST+ vlPAG 神經元可完全阻斷恐懼線索誘導的鎮痛效應，使 CS + 與 CS - 條件下的痛反應潛伏期無差異；反之，抑制這群神經元則在有無恐懼線索的條件下均延長痛反應潛伏期，產生廣泛鎮痛效果。同時，激活 SST+ vlPAG 神經元還會降低恐懼僵直水平，抑制則不影響僵直行為。曠場、實時位置偏好等對照實驗排除了光遺傳操作本身影響運動能力或產生厭惡的可能；同腦區 VIP 陽性神經元的抑制操作無鎮痛效應。

因此，vlPAG中SST神經元雙向調控恐懼鎮痛，激活阻斷鎮痛，抑制產生鎮痛。

SST-vlPAG→RVM 通路特異性介導恐懼鎮痛

為明確 SST 神經元的作用通路，研究者結合神經示蹤技術與在體脊髓電生理記錄展開解析。

解剖結果顯示， vlPAG SST+神經元的纖維大量投射至延髓頭端腹內側區（RVM，下行疼痛調控的關鍵中繼核團），直接投射到脊髓的纖維十分稀少；且 SST 纖維與投射至脊髓背角的 RVM 神經元形成緊密接觸。

電生理實驗證實，激活 vlPAG 到脊髓的直接纖維不影響脊髓背角廣動力范圍神經元的痛反應，而激活 vlPAG→RVM 的投射纖維則顯著增強脊髓的傷害性信號傳導。行為實驗證明，特異性激活 SST-vlPAG→RVM 通路，可在不改變恐懼僵直水平的前提下，完全消除恐懼誘導的鎮痛效應。

因此，SST-vlPAG→RVM通路是恐懼鎮痛的特異性通路，激活該通路消除鎮痛但不影響恐懼行為。

全文總結

本研究建立了時間精度更高的線索型恐懼條件鎮痛模型，明確了 vlPAG 中 SST+神經元在防御狀態鎮痛中的核心作用，并進一步區分了調控恐懼行為與疼痛感知的不同神經元亞群及投射通路，完善了內源性疼痛下行調控的環路框架，深化了對情緒調控內源性鎮痛神經機制的認知。

小編寄語：

本研究揭示的 SST-vlPAG→RVM 通路為慢性疼痛與情緒障礙共病的病理機制提供了新的解釋方向，也為開發細胞類型與環路特異性的鎮痛靶點提供了實驗依據，有望為焦慮、創傷后應激障礙伴隨的疼痛感知異常提供新的干預思路。

https://doi.org/10.7554/eLife.106826.2.sa4

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