Cancer Res?|?張偉／張靖團隊：深度學習聯合類器官驗證框架精準鎖定膠質母細胞瘤新抗原靶點

膠質母細胞瘤素有“腦瘤之王”之稱，患者即便接受手術、放化療的全力圍攻，中位生存期仍不足2年。新抗原療法因能精準靶向腫瘤特異性突變、激活個體化免疫應答，被視為突破這一困局的重要方向。然而，該領域長期面臨一個核心矛盾：計算篩選出的候選新抗原數以百計，但真正能被T細胞識別、觸發有效免疫殺傷的極為有限。究竟是哪些新抗原具備真實免疫原性？如何在貼近體內環境的條件下加以驗證？這兩個問題的長期懸而未決，成為新抗原療法走向臨床的核心瓶頸。

近日，首都醫科大學附屬北京天壇醫院神經外科江濤院士/張偉教授團隊聯合北京航空航天大學張靖教授團隊在Cancer Research在線發表題為A Deep Learning-Driven Framework Integrating Organoid-Based Functional Validation Identifies Universal Neoantigens from Recurrent Glioma Mutations的研究論文。該研究將TCR識別特征系統性納入新抗原免疫原性預測框架，開發了深度學習算法TCRscore，聯合21例患者來源GBM類器官建立三級功能驗證體系，預測性能全面超越六種現有主流工具，并鑒定出PIK3R1 G376R突變衍生的潛在共享新抗原，為膠質母細胞瘤個性化及群體化免疫治療提供了從計算預測到功能驗證的完整精準框架。

研究團隊從21例IDH野生型GBM患者的手術切除腫瘤組織中，結合全外顯子組測序（WES）、RNA測序與HLA分型，系統篩選候選新抗原肽段，并開發了新抗原免疫原性預測算法TCRscore。現有主流預測工具的根本局限在于：僅建模新抗原與MHC分子的結合親和力，而忽略了免疫激活真正的核心環節——T細胞受體（TCR）能否識別并響應該肽段。TCRscore通過氨基酸Z描述符對HLA、新抗原肽段及TCR CDR3序列進行統一數值編碼，利用自編碼器壓縮TCR高維序列特征，結合卷積神經網絡提取pMHC空間結合信息，將TCR與pMHC編碼特征整合預測二者結合特異性，并引入HLA進化差異度量（HED）校正不同患者免疫背景差異，最終實現對候選肽段免疫原性的綜合評分。算法訓練整合了六大公開數據庫TCR序列及NetMHCpan-4.1的pMHC結合親和力數據。在126個公開驗證新抗原的基準測試中，TCRscore平均PPV較現有最優方法提升逾35%，準確率提升超7%，與ImmuneApp、PRIME 2.0、 MHCflurry 2.0等六款主流工具比較均達統計顯著差異（P<0.0001）。

圖1 TCRscore算法框架構建

驗證層面，研究團隊成功構建21例患者來源GBM類器官模型，通過Ki-67免疫組化、HE染色、多重免疫熒光、WES突變譜、全基因組CNV圖譜及RNA-seq轉錄組比對，系統證實類器官與親本腫瘤在組織學特征、基因突變景觀及轉錄組圖譜上的高度一致性。基于此，研究團隊針對最終篩選出的127個候選9-mer肽段，以ELISpot、流式細胞術評估T細胞激活、類器官-T細胞共培養直接評估腫瘤殺傷效應，構建了三級遞進的功能驗證體系。TCRscore在本隊列中AUC值達0.77，居所有工具之首；類器官共培養實驗進一步證實，突變型新抗原特異性T細胞可顯著抑制腫瘤細胞增殖，在最接近體內環境的條件下直接驗證了新抗原特異性T細胞的靶向殺傷能力。

此外，研究團隊整合TCGA（824例）與CGGA（180例）兩大膠質瘤隊列的體細胞突變數據，通過MutSigCV鑒定兩隊列共有顯著驅動基因，發現PIK3R1 G376R為高頻復發熱點突變，在PIK3R1突變樣本中TCGA占14%、CGGA占25%，突變聚集于iSH2結構域。其衍生的多條8-11mer肽段對多種常見HLA I類等位基因均顯示出較高TCRratio評分，經流式及類器官功能驗證證實，該突變肽段可有效激活CD8?T細胞并誘導GBM腫瘤細胞凋亡，具備作為跨患者通用型新抗原疫苗及TCR-T細胞療法候選靶點的重要潛力。

該研究具有重要的科學意義與臨床價值：本研究將TCR識別特征系統性整合入新抗原預測框架，突破了現有算法僅關注抗原呈遞的根本局限；以患者來源GBM類器官為核心的三級驗證體系，從根本上解決了傳統ELISpot驗證缺乏生理相關性的瓶頸；整合計算預測與實驗驗證數據構建的高質量GBM新抗原數據庫，性能全面優于六種現有工具；PIK3R1 G376R共享新抗原的鑒定，將個性化新抗原研究的視野進一步延伸至群體化應用層面，為推動膠質母細胞瘤新抗原免疫治療從實驗室走向臨床提供了堅實的理論與實驗基礎。

首都醫科大學附屬北京天壇醫院神經外科張偉教授、北航醫學科學與工程學院張靖教授、天壇醫院李冠璋副教授及北航徐志遠為共同通訊作者；天壇醫院神經外科王晨博士及北航醫學科學與工程學院孫婷博士為共同第一作者。

原文鏈接：https://aacrjournals.org/cancerres/article/86/12/3074/785616/A-Deep-Learning-Driven-Framework-Integrating?guestAccessKey=

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