Stroke |?于成龍等發現多基因風險評分或可識別從阿司匹林一級預防缺血性卒中中獲益的老年人

低劑量阿司匹林（aspirin）曾長期被視為心腦血管疾病預防的“經典藥物”。然而，在一級預防中，也就是針對尚未發生過心梗、卒中等心腦血管事件的人群，用以預防首次發病時，阿司匹林的地位已發生明顯變化：它雖可能降低部分血栓性事件風險，但也會增加嚴重出血，尤其是顱內出血的風險。因此，現行臨床指南已不再推薦老年人常規服用阿司匹林進行一級預防。但一個關鍵問題依然存在：既然并非所有老年人都適合服用阿司匹林，那么是否有一小部分人，因其自身缺血性卒中風險特別高，反而可能從阿司匹林中獲得凈獲益？

近日，澳大利亞蒙納士大學（Monash University）公共衛生與預防醫學學院高級研究員于成龍博士及ASPREE研究團隊在期刊 Stroke 上發表了題為 Polygenic Risk Identifies Older Adults Who May Benefit From Aspirin for the Primary Prevention of Ischemic Stroke 的研究。基于ASPREE隨機對照試驗的基因數據，該研究發現：在缺血性卒中多基因風險最高的老年人群中，低劑量阿司匹林可能帶來顯著的卒中預防獲益，且未觀察到出血風險明顯增加。

一個老問題：阿司匹林是否適用于老年人一級預防？

ASPREE是一項大型隨機、雙盲、安慰劑對照試驗，研究對象為無既往心血管疾病、癡呆或明顯身體殘疾的健康老年人。主試驗結果已經顯示，在整體老年人群中，低劑量阿司匹林并未帶來明確的心血管獲益，卻增加了主要出血風險。這也是目前“不建議老年人常規使用阿司匹林進行一級預防”的重要證據基礎。然而，“整體無效”并不一定意味著“所有人都無效”。老年人群雖然年齡相近，但缺血性卒中的基礎風險和生物學易感性可能差異巨大。傳統臨床風險評分在老年人中常常受到年齡因素主導，難以精準區分誰是真正的高風險個體。因此，本研究想解決如下問題：“能否根據遺傳風險來識別那些真正可能從阿司匹林中獲益的老年人？”

研究設計：隨機試驗整合多基因風險評分

研究團隊對ASPREE試驗中完成基因分型的12,031名歐洲血統老年參與者進行了事后分析。所有參與者在入組時均無既往心血管疾病，年齡≥70歲，并被隨機分配接受每日100 mg阿司匹林或安慰劑。研究使用的是一種缺血性卒中整合多基因評分，即 integrative polygenic score，iPGS。這個評分整合了超過120萬個遺傳變異，并結合了多個卒中及卒中相關性狀的遺傳信息，包括血壓、血脂、糖尿病、冠心病、房顫、BMI和吸煙行為等。簡單來說，iPGS并不是檢測某一個“卒中基因”，而是整合全基因組中大量微小效應的遺傳變異，綜合評估一個人先天罹患缺血性卒中的遺傳易感性。研究團隊將參與者按iPGS從低到高劃分為五組（即五個quintiles），并比較了不同遺傳風險組中，阿司匹林對缺血性卒中和主要出血事件的影響。

關鍵發現一：遺傳風險越高，缺血性卒中風險越高

在中位4.6年的隨訪期間，12,031名參與者中共發生187例缺血性卒中和373例主要出血事件，其中包括101例顱內出血。研究發現，iPGS與缺血性卒中風險呈明顯梯度關系。每增加1個標準差的iPGS，缺血性卒中風險升高約39%。與遺傳風險最低的20%人群相比，遺傳風險最高的20%人群發生缺血性卒中的風險約為其2.6倍。這說明，該多基因評分能夠在看似“健康”的老年人中，識別出一部分隱藏的高卒中風險人群。

關鍵發現二：阿司匹林的獲益主要集中在遺傳風險最高的人群

最重要的發現來自阿司匹林治療效應的分層分析。在整體人群中，阿司匹林并沒有顯著降低缺血性卒中風險。但在iPGS最高的20%人群中，阿司匹林與缺血性卒中風險降低51%相關（如下圖）。換句話說，阿司匹林在整體老年人群中看不到明確獲益，但在遺傳風險最高的人群中，卒中預防效果變得非常明顯。更關鍵的是，在這一最高遺傳風險組中，阿司匹林并未觀察到主要出血風險的顯著增加。相反，在遺傳風險較低的人群中，阿司匹林帶來的卒中獲益有限，卻仍然可能帶來出血風險。這提示：阿司匹林的“利”和“弊”可能并不是均勻分布在所有老年人身上，而是受到個體基礎卒中風險，尤其是遺傳風險的影響。

關鍵發現三：最高遺傳風險組的獲益-風險比發生逆轉

為了更直觀地理解阿司匹林的臨床意義，研究團隊計算了每1000人年中阿司匹林可能預防的缺血性卒中事件和可能誘發的主要出血事件。在整體基因分型人群中，阿司匹林大約每1000人年預防1.0例缺血性卒中，但誘發2.0例主要出血，整體呈現凈傷害。但在iPGS最高的20%人群中，情況發生逆轉：阿司匹林每1000人年約預防3.6例缺血性卒中，同時僅誘發1.0例主要出血，呈現凈獲益 （如下表）。這正是本研究最核心的信息：多基因風險分層可能幫助識別阿司匹林一級預防中“獲益大于傷害”的老年亞群。

為什么遺傳風險可能比傳統風險評分更有用？

老年人心腦血管風險評估有一個長期難題：年齡本身太強了。在70歲以上人群中，傳統風險模型往往會把很多人都推向“高風險”，但這種高風險并不一定意味著他們會從阿司匹林中獲益。因為阿司匹林主要作用于血小板相關的血栓形成過程，而不是所有導致卒中的路徑。多基因風險評分可能捕捉到的是另一類信息：一個人從出生起就攜帶的、與卒中發生相關的生物學易感性。這些遺傳信號可能涉及血壓、脂質代謝、動脈粥樣硬化、房顫、代謝異常等多個通路。因此，遺傳風險可能幫助區分：哪些老年人只是因為年齡大而看起來風險高，哪些人則真正具有更高的缺血性卒中易感性，并可能更容易從抗血小板治療中獲益。

不是鼓勵老年人重新常規吃阿司匹林

需要強調的是，這項研究并不意味著老年人應該重新開始常規服用阿司匹林。本研究是ASPREE隨機試驗的事后基因分層分析，結果具有重要啟發意義，但仍需要在獨立人群和更多祖源背景中進一步驗證。研究目前主要限于歐洲血統參與者，因此不能直接推廣到所有人群。此外，阿司匹林相關出血風險受到多種因素影響，包括跌倒風險、虛弱程度、合并用藥、胃腸道疾病史、腎功能、既往出血史等。單靠一個卒中多基因評分，并不能完整決定一個人是否應該使用阿司匹林。更準確地說，本研究提出的是一個新的精準預防方向：未來阿司匹林一級預防不應再是“一刀切”，而可能需要結合遺傳風險、臨床風險和出血風險，識別真正可能獲益的人群。

研究意義：從“平均人群無效”走向“精準識別獲益人群”

這項研究的意義并不只是發現了一個高風險亞組，而是展示了一種新的分析框架：將隨機對照試驗與基因組風險分層結合，用于重新理解藥物在不同人群中的獲益與傷害。在傳統臨床試驗中，如果一個藥物在整體人群中沒有顯著獲益，往往會被認為“不適合用于該人群”。但精準醫學的視角提醒我們：整體平均效應可能掩蓋了真實存在的個體差異。對于阿司匹林這樣的老藥而言，這一點尤其重要。它價格低廉、機制明確，但風險也清楚。如果能夠精準識別“高卒中風險、低出血風險”的人群，阿司匹林或許仍有重新定位的空間。

本研究也得到 Stroke 同期評論員文章Aspirin for Stroke Primary Prevention: A Step Toward Genetic-Driven Personalized Medicine的專題評述，進一步強調了遺傳風險分層在阿司匹林個體化一級預防中的潛在價值。

原文鏈接：https://doi.org/10.1161/STROKEAHA.125.054979

制版人：十一

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