Cell?Mol Immunol?|?張澤民團隊探討SPP1靶向治療的核心挑戰(zhàn)與未來方向

近年來，SPP1已成為腫瘤免疫微環(huán)境研究中的高頻關(guān)鍵詞。越來越多研究發(fā)現(xiàn)，SPP1及SPP1?巨噬細(xì)胞狀態(tài)與腫瘤進(jìn)展、免疫抑制、轉(zhuǎn)移和免疫治療耐受密切相關(guān)。它不再只是一個相關(guān)性標(biāo)志物，而是被認(rèn)為可能參與塑造疾病進(jìn)程的重要功能分子。然而，一個亟待解答的現(xiàn)實問題是：既然SPP1如此重要，為何針對它的治療開發(fā)卻始終進(jìn)展有限？

近日，重慶醫(yī)科大學(xué)信息與腫瘤免疫研究院張澤民院士團隊在免疫學(xué)權(quán)威期刊Cellular & Molecular Immunology發(fā)表題為Targeting SPP1 requires moving beyond ligand blockade的觀點文章，系統(tǒng)討論了SPP1靶向治療面臨的核心挑戰(zhàn)與未來方向。

傳統(tǒng)的胞外中和策略可能不夠

文章指出，抗體中和并不完全適配SPP1的生物學(xué)特征，主要體現(xiàn)在四個方面：

其一，抗體無法進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)部，因此無法靶向胞內(nèi)SPP1。最新研究顯示，在腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞中，胞內(nèi)SPP1可以調(diào)控干擾素響應(yīng)，參與維持免疫抑制性腫瘤微環(huán)境。這意味著，如果治療策略只阻斷細(xì)胞外SPP1，就可能漏掉一個功能上非常關(guān)鍵的細(xì)胞內(nèi)作用環(huán)節(jié)。

其二，SPP1并不是一個容易被抗體穩(wěn)定覆蓋的傳統(tǒng)可溶性靶點。它具有較快的周轉(zhuǎn)速度和較高的血漿豐度，這使得抗體藥物要實現(xiàn)持續(xù)、充分的靶點覆蓋可能面臨劑量、給藥頻率和藥物性質(zhì)上的挑戰(zhàn)。

其三，SPP1本身是一種高度可塑、結(jié)構(gòu)無序的蛋白，存在多種寡聚化、剪切和翻譯后修飾形式。不同疾病或不同組織微環(huán)境中，真正發(fā)揮病理功能的SPP1分子形式可能并不相同。因此，選擇哪個表位來阻斷，本身就是一個尚未解決的難題。

此外，SPP1并不符合簡單的“一個配體—一個受體”模式。它可以與多種整合素發(fā)生相互作用，其與CD44的功能關(guān)系也仍未完全厘清。因此，無論是抗體中和，還是針對某一特定界面的阻斷肽，只要關(guān)鍵病理形式、主要受體和功能界面仍不清楚，就可能建立在并不穩(wěn)固的機制假設(shè)之上。

SPP1并非不可成藥，而是需要換一種靶向邏輯

文章的核心觀點并非否定SPP1作為治療靶點的價值。相反，作者認(rèn)為，SPP1仍然是一個極具潛力的靶點，但需要從傳統(tǒng)的“配體阻斷”思路，轉(zhuǎn)向更符合其生物學(xué)特征的治療策略。

文章提出，未來至少有兩個方向值得優(yōu)先關(guān)注。

第一個方向是轉(zhuǎn)錄本水平沉默，尤其是利用脂質(zhì)納米顆粒遞送化學(xué)修飾siRNA，在關(guān)鍵來源細(xì)胞中降低SPP1表達(dá)。對于SPP1?腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞而言，這一策略具有明確優(yōu)勢：siRNA作用于細(xì)胞內(nèi)SPP1 mRNA，能夠觸及抗體無法進(jìn)入的功能區(qū)室；同時，它不需要預(yù)先明確究竟是哪一種SPP1 蛋白形式或哪一個受體界面最關(guān)鍵，從而繞開了許多蛋白層面的不確定性。

更重要的是，巨噬細(xì)胞相對容易攝取LNP，而化學(xué)修飾 siRNA具有更好的穩(wěn)定性和細(xì)胞內(nèi)持續(xù)作用能力。對于 SPP1表達(dá)極高且持續(xù)活躍的TAMs來說，LNP-siSPP1可能比傳統(tǒng)抗體中和更適合實現(xiàn)有效沉默。

第二個方向是上游調(diào)控，即不直接阻斷SPP1蛋白本身，而是抑制驅(qū)動SPP1表達(dá)的微環(huán)境程序。SPP1的表達(dá)可由多種信號誘導(dǎo)，包括低氧、TGF-β、IL-10等。在不同腫瘤類型中，驅(qū)動SPP1? TAMs形成的主導(dǎo)因素可能并不相同。例如，在前列腺癌中，低氧-腺苷軸可促進(jìn)SPP1? TAMs的出現(xiàn)；而在結(jié)直腸癌相關(guān)場景中，TGF-β信號也被認(rèn)為是誘導(dǎo)免疫抑制性SPP1?巨噬細(xì)胞的重要因素。

這意味著，上游抑制SPP1不能采用“一刀切”的策略，而需要根據(jù)不同腫瘤類型、不同患者以及不同腫瘤微環(huán)境中的主導(dǎo)誘導(dǎo)信號進(jìn)行精準(zhǔn)判斷。

真正需要靶向的，可能是SPP1? TAMs生態(tài)位

文章進(jìn)一步指出，即便能夠有效降低SPP1，也未必完全解決問題。因為在許多腫瘤中，SPP1? TAMs并不只是“高表 SPP1的細(xì)胞”，而是代表一個更廣泛的免疫抑制性髓系生態(tài)位。在這一生態(tài)位中，SPP1? TAMs常常與T細(xì)胞排斥、基質(zhì)激活、血管異常以及免疫檢查點阻斷治療耐受共同出現(xiàn)。換言之，SPP1可能是這個病理生態(tài)位中的核心輸出分子之一，但并不是整個生態(tài)位的全部基礎(chǔ)。因此，單純降低SPP1可能只能帶來部分療效；更有效的策略應(yīng)當(dāng)圍繞SPP1的來源細(xì)胞及其所塑造的病理生態(tài)位展開。

這也對未來臨床轉(zhuǎn)化提出了更高要求。SPP1靶向治療不太可能作為不加篩選的單藥廣泛成功。真正關(guān)鍵的，是要明確SPP1來自哪些細(xì)胞、由哪些上游信號驅(qū)動、位于怎樣的空間生態(tài)位中，并在此基礎(chǔ)上設(shè)計合理的聯(lián)合治療方案，例如與免疫檢查點阻斷、抗血管生成治療或其他微環(huán)境調(diào)控策略聯(lián)合。

因此，未來的SPP1靶向治療需要走出傳統(tǒng)配體阻斷的框架，轉(zhuǎn)向更加精準(zhǔn)的策略：明確來源細(xì)胞，識別誘導(dǎo)背景，理解空間生態(tài)位，并據(jù)此選擇合適的干預(yù)方式。

重慶醫(yī)科大學(xué)信息與腫瘤免疫研究院特聘副教授孫良展為本文第一作者，張澤民院士為本文通訊作者。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41423-026-01446-3

制版人：十一

BioArt

Med

Plants

人才招聘

學(xué)術(shù)合作組織

（*排名不分先后）

轉(zhuǎn)載須知

【非原創(chuàng)文章】本文著作權(quán)歸文章作者所有，歡迎個人轉(zhuǎn)發(fā)分享，未經(jīng)作者的允許禁止轉(zhuǎn)載，作者擁有所有法定權(quán)利，違者必究。