TP53突變會加速靶向治療耐藥？事實可能和你想的不一樣

作者：閔

日常里不少病友總會為自身同時攜帶TP53等突變而苦惱，不僅擔(dān)心縮短用藥維持的時間，還羨慕其他病友的基因表型干干凈凈只有EGFR等突變，以至于讓其他有些病友甚至產(chǎn)生自我懷疑，總是覺得自身的基因檢測不夠全面，沒有明確TP53的狀態(tài)。

本人能力有限，不敢妄言能給攜帶TP53突變的病友們定下標(biāo)準(zhǔn)處理方案，希望通過介紹可以幫助各位更深入了解攜帶TP53突變的影響，給各位選擇下一步治療方案時提供一點(diǎn)參考。

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TP53突變的影響確實存在？

TP53基因是一個抑癌基因，本職工作是發(fā)現(xiàn)異常基因并修復(fù)，防止細(xì)胞向惡性轉(zhuǎn)化。當(dāng)它發(fā)生突變時，可能喪失糾錯功能，腫瘤就會找機(jī)會慢慢萌芽，因此很多癌種里都可能發(fā)現(xiàn)TP53突變。

非小細(xì)胞肺癌也不例外，不少非小細(xì)胞肺癌患者都會發(fā)現(xiàn)TP53突變，即便是EGFR、ALK等驅(qū)動基因陽性的患者也經(jīng)常發(fā)現(xiàn)攜帶有TP53共突變。很多病友碰到其他服用靶向藥產(chǎn)生耐藥的病友時，經(jīng)常會打聽對方的基因突變情況，發(fā)現(xiàn)有那么一部分病友攜帶有TP53。

隨著遇到耐藥的病友越來越多，又有一部分確實攜帶TP53突變，逐漸就產(chǎn)生了一種“攜帶TP53共突變?nèi)菀准铀倌退帯钡恼J(rèn)識。

這種經(jīng)驗認(rèn)識與一些臨床回顧性研究的結(jié)論一致。2020年一項來自德國的研究發(fā)現(xiàn)，EGFR+TP53共突變的患者接受靶向治療的中位PFS（即通俗說的耐藥時間）低于僅EGFR突變的患者（12個月 vs 18個月）[1]；另一項研究發(fā)現(xiàn)ALK陽性的患者如果同時攜帶TP53突變，其中位PFS同樣會短于沒有TP53的人群[2]。

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特征與特例

TP53作為一種臨床特征，在很多病友眼里它就像是一道催命符，仿佛攜帶有TP53就注定只能吃兩三個月的靶向藥，從而內(nèi)心更加焦慮。

我用一個例子做類比，大家應(yīng)該中學(xué)都經(jīng)歷過所謂“快、慢班”或者“重點(diǎn)班、非重點(diǎn)班”。重點(diǎn)班的平均分通常肯定比非重點(diǎn)班要高，一聽說誰家孩子是重點(diǎn)班的，第一反應(yīng)就是成績好，這就是“特征”的力量；我們也都知道，每次考試的最終成績排名并非是重點(diǎn)班的學(xué)生占據(jù)全部靠前的名額，總有些非重點(diǎn)班學(xué)生考的不錯，有些超過重點(diǎn)班的平均分，有些甚至可能擠進(jìn)前列，這就是“特例”的存在。

TP53亦是如此，誠然攜帶有TP53是個不利的特征，但并不意味著就必然只能吃幾個月的靶向藥，仍然有患者是在中位線之上，甚至相比于那些“干凈”的人群也不遑多讓。

2022年一項研究納入356例EGFR突變陽性的患者，其中210例攜帶TP53共突變，146例無TP53突變（即TP53野生型），兩組的一線治療方式多種多樣，包括單獨(dú)靶向治療、單獨(dú)化療、靶向聯(lián)合化療、靶向聯(lián)合抗血管生成藥等等。結(jié)果與以往沒有太大出入，無TP53組的中位PFS長于突變組（14.6 vs 10.6）[3]。

這個結(jié)果沒有什么問題，重點(diǎn)班的均分或者中位分?jǐn)?shù)高于非重點(diǎn)班是應(yīng)該的。然而當(dāng)時間來到36個月，我們可以看到兩組都剩下兩名患者，甚至30個月的時候，TP53突變組還有7人，無突變組反而只剩5人，這就是非重點(diǎn)班的“尖子生”。

這些神奇的特例不是什么科技預(yù)測，他們就是實實在在的病人，只是被記錄在數(shù)據(jù)里，包括我們很多病友群里也有不少攜帶TP53卻仍服用靶向藥兩年三年的病友。

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有沒有延長維持時間的辦法？

如同非重點(diǎn)班的家長們?yōu)榱颂嵘⒆映煽儠蟾鞣N提高班、輔導(dǎo)班一樣，攜帶TP53的病友們也希望能有辦法盡量延長自己用藥維持的時間，那么有沒有辦法呢？答案是有的。

2024年一項來自山東省立醫(yī)院的前瞻性研究給我們提供了思路[4]。他們納入了98例EGFR+TP53同時突變的患者并分成兩組，一組接受奧希替尼+化療聯(lián)合治療（后稱聯(lián)合組），一組接受奧希替尼單藥治療（后稱單藥組）。

結(jié)果表明，聯(lián)合組的ORR（客觀有效率，即治療后觀測到腫瘤縮小的人數(shù)比例）略高于單藥組（80.0% vs 71.7%）；聯(lián)合組的中位PFS也略高于單藥組（26.0個月 vs 20.7個月），可惜的是沒有統(tǒng)計學(xué)上的差異。

他們還進(jìn)一步將這兩組患者按照EGFR L858R和EGFR 19Del細(xì)分，結(jié)果發(fā)現(xiàn)攜帶EGFR 19Del的人群中，聯(lián)合組并未展現(xiàn)出對中位PFS的提升優(yōu)勢（20.60個月 vs NR，NR指未達(dá)到）；EGFR L858R的人群中，聯(lián)合組則明顯提升了中位PFS。

這表明即便在攜帶TP53共突變的情況下，EGFR突變點(diǎn)位本身的影響仍然明顯，L858R可能更能從聯(lián)合治療中獲益。

“特例”還是存在的，L858R的人群到了36個月的時候，聯(lián)合組還有2人未耐藥，單藥組也有1人未耐藥。這就好像咱們報輔導(dǎo)班，有些學(xué)生報了輔導(dǎo)班后成績提升顯著，有些則沒啥改變，另外有些學(xué)生不報輔導(dǎo)班，靠自學(xué)倒也有個不錯成績，有時候就是說不清原因。

FLAURA2研究是另一項大型臨床試驗，對比一線奧希替尼與一線奧希替尼聯(lián)合化療的療效。FLAURA2研究公布的數(shù)據(jù)提示無論是否合并TP53突變，聯(lián)合組對比單藥組都可能有PFS獲益，即攜帶TP53的患者選擇聯(lián)合治療可延長PFS（24.7個月 vs 13.9個月），不攜帶TP53突變的患者同樣可以從聯(lián)合治療中獲益；聯(lián)合治療在OS方面的貢獻(xiàn)與之類似。

今年年初匯報的TOP研究引發(fā)熱議。TOP研究納入的均為攜帶TP53突變的EGFR陽性患者，聯(lián)合組以34.0個月的中位PFS記錄遠(yuǎn)遠(yuǎn)領(lǐng)先單藥組的15.6個月。

盡管TOP研究的隨訪數(shù)據(jù)有些難解之謎（奧希替尼中位暴露時間遠(yuǎn)短于中位PFS），但其目前匯報的結(jié)果仍然佐證了FLAURA2研究的結(jié)果，也確實為“攜帶TP53突變的EGFR陽性患者可從聯(lián)合治療中獲益”的結(jié)論增添了一定證據(jù)，只是未能證明TP53是聯(lián)合治療的優(yōu)勢人群。

ACROSS2研究也是一項類似的EGFR陽性伴抑癌基因（不局限于TP53，包括RB1、APC等等）突變的初治晚期NSCLC患者聯(lián)合化療對比單藥靶向（阿美替尼）的研究。

該研究在攜帶TP53的人群中得到了與前二個研究類似的結(jié)論，但中位PFS僅延長2.3個月（18.69個月 vs 16.30個月），推測可能與伴隨多種抑癌基因所致；未攜帶TP53的人群中雖然聯(lián)合組的中位PFS也略長于單藥組（20.90個月 vs 19.98個月），但無顯著差異，只是樣本數(shù)量太少（7個 vs 9個），結(jié)果仍有待觀測。

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既然有辦法延長，為什么不是每個人患者都執(zhí)行？

凡事都有兩面，靶向聯(lián)合化療也是如此。剛才我們學(xué)習(xí)了EGFR+TP53共突變患者可從靶向+化療的聯(lián)合治療中獲益，延長治療維持的時間，但為什么實際中并非各個如此呢？

第一個原因前面已經(jīng)略有提及，TP53是一個不利特征，但這部分人群里還是有人幸運(yùn)的幾乎不受影響，維持時間接近甚至超過很多單一突變的人群。

第二個原因就在于聯(lián)合治療本身，各位請先思考一個問題，假設(shè)現(xiàn)在各位沒有EGFR突變，用不了靶向藥，只能接受化療，你們內(nèi)心第一個真實想法是什么？

我想很多病友想到的都是能否承受化療的副作用，或者化療傷不傷人等等，這就是需要考慮的第二個因素——“毒副作用”。

上面山東省立醫(yī)院的研究中沒有把安全性作為研究目標(biāo)，因此沒有提及副作用相關(guān)問題；FLAURA2研究則發(fā)現(xiàn)聯(lián)合組的副作用發(fā)生率要更高，尤其表現(xiàn)在3級及以上嚴(yán)重副作用的發(fā)生率上，主要為血液毒性（如白細(xì)胞減少，貧血等等），并且聯(lián)合組由于副作用原因?qū)е轮袛嘀委煹谋壤咏鼏嗡幗M的兩倍（11% vs 6%）。

由此可見，聯(lián)合治療不是只有好處而毫無缺點(diǎn)，化療該存在副作用在聯(lián)合后一樣存在，1+1在療效方面有提升，在副作用方面也一樣（無論有無TP53突變）。

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小結(jié)

TP53突變的存在不是閻王帖，它確實是一個不利的臨床特征，但并不會限定具體個人的用藥時間。攜帶這個標(biāo)簽的病友就好比非重點(diǎn)班的學(xué)生，全班平均成績不好不代表個人一定考不出好成績，而好成績可以來自于課外輔導(dǎo)（比如聯(lián)合化療），也可能是個人能力（比如單藥維持）。

TP53突變無疑給很多病友帶來了巨大的心理壓力和擔(dān)憂，為對抗它的影響，我們可以選擇通過聯(lián)合化療等方式嘗試延長靶向藥維持時間；若各位對于聯(lián)合后的副作用以及耐藥后沿用靶向藥的機(jī)會更為擔(dān)心，選擇僅使用靶向藥也談不上錯。治療更不是一錘子買賣，二線三線仍然有接受化療或者其他治療的機(jī)會，說不定你還是那個優(yōu)秀的“特例”呢。

治療需要長久的堅持，追求所謂“最佳”決定無形中反而會加重大家的心理負(fù)擔(dān)，與其執(zhí)著于“最正確的”不如根據(jù)個人情況選擇“最合適的”。我們要客觀的認(rèn)識攜帶TP53有何種影響，在下一步選擇治療方式時，根據(jù)自身對于“延長靶向藥維持時間”和“盡量保持體感舒適”兩者之間的取舍而定。

圖源：包圖網(wǎng)

參考文獻(xiàn)

[1]. Roeper, Julia, et al. "TP53 co-mutations in EGFR mutated patients in NSCLC stage IV: a strong predictive factor of ORR, PFS and OS in EGFR mt+ NSCLC." Oncotarget 11.3 (2020): 250.

[2].Lara-Mejía, Luis, et al. "Impact of concurrent genomic alterations on clinical outcomes in patients with ALK-rearranged NSCLC." Journal of Thoracic Oncology 19.1 (2024): 119-129.

[3] Le,Xiuning, et al. "TP53 co-mutation status association with clinical outcomes in patients with EGFR-mutant non-small cell lung cancer." Cancers 14.24 (2022): 6127.

[4].Li, Jixian, et al. "Osimertinib plus Chemotherapy versus Osimertinib for Patients with Advanced NSCLC Concomitant EGFR and TP53 Mutations: A Prospective Cohort Study." (2024).

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