腦機前沿 | "冷和熱"首次被做成一種神經調控技術

長期以來，神經調控技術一直在尋找一個看似簡單卻并不容易實現的目標：能否用同一種刺激方式，同時實現神經活動的增強與抑制？

目前，無論是電刺激、磁刺激、光刺激、超聲刺激還是化學刺激，大多數技術往往更擅長完成其中一個方向——要么激活神經元，要么抑制神經元。當研究人員希望在同一個神經回路中實現更加靈活的雙向調控時，通常需要結合不同技術，系統復雜度也隨之提高。

近日，一項發表在《Advanced Science》的研究中，研究人員沒有繼續尋找新的刺激形式，而是把目光放到了人體本身一直存在的一種生理變量——溫度。

具體來說開發出一種能夠植入深部腦區的微型熱刺激系統，通過局部加熱和局部冷卻，在同一套設備上實現了神經活動的雙向調控，并能夠同步記錄神經電活動，為下一代雙向腦機接口和閉環神經調控提供了一種新的技術思路。

溫度，本身就是一種天然的神經調控信號

溫度影響神經活動其實并不是一個新的發現。

神經元對于溫度十分敏感。當局部溫度升高時，神經元興奮性通常會增強；而溫度降低，則能夠降低神經元放電頻率，甚至暫時抑制神經活動。因此，從理論上來說，僅僅依靠溫度變化，就有機會同時完成神經激活與神經抑制，而無需像傳統方案那樣采用兩種不同刺激機制。

雙向熱刺激系統的設計與工作原理。小型化雙向熱刺激系統的示意圖，展示了典型的刺激區域及其實現雙向熱刺激與行為電生理記錄的功能

真正困難的地方在于工程實現。

過去已有不少研究利用液體循環、人工腦脊液灌流或珀爾帖器件進行溫度調控，但這些方法大多只能作用于腦表面，或者裝置體積較大，不適合長期植入深部腦區。同時，熱刺激裝置與記錄電極通常彼此分離，不僅增加了組織損傷，也難以實現刺激與神經反應之間的一一對應。這也是溫度神經調控長期發展的主要瓶頸之一。

因此，這項工作的重點并不是證明溫度可以調控神經，而是回答另一個更加關鍵的問題：能否把溫度刺激真正做成一種可以植入、可以精準定位、還能同步記錄神經信號的腦機接口設備。

一套設備，同時完成冷熱刺激和神經記錄

為了解決這一問題，研究團隊設計了一套高度集成的微型腦植入系統。

整個系統將三部分整合在一起：利用珀爾帖效應工作的雙向熱電調節模塊、硅基神經探針以及32通道微電極陣列。研究人員利用硅材料良好的導熱性能，把溫度沿著探針傳遞到腦組織；與此同時，探針表面的微電極持續記錄周圍神經元的電活動，實現刺激和記錄同步完成。

(C) 熱刺激系統整體構造的照片。(D) 體內功能演示示意圖，展示了作為熱刺激行為讀數代表的雙向瞳孔調節效應。

為了減少熱量在傳輸過程中的損失，團隊還在探針外圍增加了聚酰亞胺絕熱管，并利用聚苯乙烯微球保持探針與外壁之間均勻的空氣層，使熱量更多集中在探針尖端附近，而不是向周圍組織擴散。與此同時，系統集成了微型熱電偶，對溫度進行實時監測，從而實現閉環溫度控制。整個裝置最終僅約1立方厘米、重量約2.1克，在保證熱傳導效率的同時，也盡可能減小了植入體積。

這種設計意味著，同一根神經探針既承擔了溫度傳遞，又承擔了神經信號采集，不再需要分別植入刺激器和記錄器。

熱量被限制在局部區域，實現精準溫度調控

對于腦組織來說，真正重要的不只是能升溫或降溫，更關鍵的是溫度變化是否足夠局部。

如果熱量擴散過大，就可能影響鄰近神經回路，降低刺激精度。

為此，研究人員首先在體外進行了大量熱學驗證。他們分別測量了探針主體與探針尖端的溫度變化，并利用熱致變色水凝膠直接觀察溫度在空間中的分布情況。

實驗結果顯示，隨著輸入電流增加，探針能夠穩定實現升溫與降溫，而且溫度變化主要集中在探針尖端附近約200微米范圍內，隨著距離增加迅速衰減，說明熱刺激具有較好的空間局限性。

熱致變色凝膠中神經探針的加熱特性可視化。上圖：光學圖像顯示，隨著電流增加，探針周圍出現受熱激活的品紅色區域。中圖：比色分布圖，其中品紅色表示加熱，藍色表示基準溫度。下圖：沿虛線提取的空間溫度分布曲線，顯示了隨刺激增強而出現的峰值溫升及熱量的橫向擴展。

隨后，團隊又結合有限元模擬以及腦組織內原位溫度測量，對真實植入環境進行了驗證。

結果表明，在腦組織中，血液循環會部分削弱冷卻效果，但整體溫度變化趨勢與模擬結果基本一致。研究人員認為，這種局部、可逆且可控的溫度變化能夠在不造成明顯熱損傷的前提下，對目標腦區進行持續調控，為后續動物實驗提供了基礎。

冷卻抑制神經，加熱增強神經

完成熱學驗證之后，研究團隊開始觀察溫度變化是否真的能夠按照預期調節神經活動。

他們首先將神經探針植入小鼠小腦，對神經元放電進行實時記錄。

實驗發現，當探針持續降溫時，神經元放電頻率隨著溫度降低不斷下降；隨著降溫幅度進一步增加，神經活動受到越來越明顯的抑制。相反，在加熱過程中，神經元放電頻率則隨著溫度升高持續增加，而且這種增強同樣具有明顯的劑量依賴關系，即溫度越高，神經興奮越明顯。整個過程結束后，神經活動又逐漸恢復到刺激前水平，表現出較好的可逆性。

研究人員進一步分析發現，距離探針越近的神經元，對溫度變化反應越敏感；距離較遠的神經元，則需要更大的溫度變化才能出現明顯調節效果。這說明，該系統不僅能夠實現神經活動的雙向調控，還具有一定的空間選擇性，可以根據距離不同，對不同神經元群體產生不同程度的影響。

在藍斑實現雙向調控，同時改變瞳孔大小

為了驗證這一技術是否能夠影響真實腦功能，研究團隊把目標進一步放在了藍斑（Locus Coeruleus，LC）。

藍斑是腦內調節覺醒、注意力以及自主神經活動的重要腦區，其神經活動變化通常與瞳孔大小密切相關，因此也成為驗證神經調控效果的理想模型。

實驗中，研究人員將探針植入藍斑，同時記錄神經放電和小鼠瞳孔變化。

當藍斑被局部冷卻時，神經元放電明顯下降，瞳孔同步收縮；當切換為加熱模式后，神經活動迅速增強，瞳孔則出現擴張。神經活動與行為變化在時間上保持較好的對應關系，進一步證明，這種溫度刺激不僅能夠改變局部神經放電，還能夠進一步影響與該腦區相關的生理功能。

研究同時指出，瞳孔變化仍然存在一定個體差異，可能還受到膽堿能、5-羥色胺等其他神經調節系統以及激素等因素共同影響，因此藍斑并非唯一決定因素，但整體趨勢支持了雙向熱刺激調控神經功能的有效性。

從“讀腦”走向“讀寫腦”，雙向腦機接口或迎來新的技術選擇

研究團隊認為，這項工作的意義并不僅僅在于開發了一套新的植入設備，更重要的是提出了一種新的神經調控思路。

目前，大多數腦機接口系統仍主要側重于腦信號采集和解碼，實現大腦對外部設備的控制。而未來的腦機接口，被普遍認為將逐步走向雙向交互——不僅能夠讀取腦信號，還能夠把觸覺等感覺信息重新反饋給大腦，形成真正意義上的閉環系統。

在這一背景下，這套集成熱刺激與神經記錄于一體的微型系統，展示了利用單一刺激機制實現神經激活和神經抑制的可能性。研究人員表示，希望這一平臺能夠推動雙向腦機接口的發展，并為神經功能恢復以及神經系統疾病、神經退行性疾病提供新的技術路徑。

參考來源：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202522077

https://medicine.korea.ac.kr/en/news/newsletter/view.do?articleNo=56064

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