一喝酒就臉紅，癡呆蛋白猛漲3倍多？斯坦福最新：喝酒“上臉”者，易加劇腦損傷，促進(jìn)阿爾茨海默病，誘發(fā)神經(jīng)炎癥

白酒、啤酒、葡萄酒、雞尾酒......酒的種類分很多種，經(jīng)常出現(xiàn)在職場(chǎng)、生活中，比如商業(yè)會(huì)客、朋友聚會(huì)、闔家團(tuán)圓等。人們會(huì)選擇性的淺酌幾杯，讓氣氛更加輕松熱烈，也總能看到很多一喝酒就滿臉通紅的人，旁人會(huì)打趣道"上臉的人能喝"。那么，這種現(xiàn)象到底是因?yàn)椤熬屏刻珳\/太深”還是“酒精中毒”呢？

要知道，不管是什么種類的酒，其主要成分都是乙醇。喝下去后身體分解靠兩步：第一步，乙醇脫氫酶（ADH）把乙醇變成乙醛。第二步，乙醛脫氫酶（ALDH）把乙醛再變成乙酸。乙酸是無毒的，最后分解成水和二氧化碳排出去。

所以如果是一喝酒就臉紅，可能因?yàn)榫凭x異常，體內(nèi)的線粒體乙醛脫氫酶（ALDH2）活性很低，第二步執(zhí)行不了，導(dǎo)致乙醛堆在血管里出不去，直接刺激毛細(xì)血管擴(kuò)張——臉就紅了。

早在1988年，世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機(jī)構(gòu)（IARC）就將乙醛列為一級(jí)致癌物，與甲醛、黃曲霉毒素同級(jí)。

乙醛在體內(nèi)滯留時(shí)間過長，會(huì)導(dǎo)致皮膚發(fā)燙、心跳加速、惡心頭痛等，逐漸對(duì)細(xì)胞DNA造成損傷。所以當(dāng)很多人覺得"臉紅只是難受一會(huì)兒"時(shí)，實(shí)際上乙醛對(duì)身體的傷害已經(jīng)變成累積性、系統(tǒng)性的了，并且增加癌癥、神經(jīng)退行性疾病風(fēng)險(xiǎn)。

除了ALDH2，位于線粒體內(nèi)的ALDH1B1同樣是清除乙醛的主力軍。而現(xiàn)階段ALDH1B1的研究較少，尚不清楚兩種酶同時(shí)變異時(shí)的協(xié)同影響。

今年6月，斯坦福大學(xué)團(tuán)隊(duì)在Science Advances發(fā)表了新的研究成果。該研究首次揭示了同時(shí)攜帶ALDH1B1和ALDH2基因突變的人，僅一次中度飲酒，就足以誘發(fā)顯著的神經(jīng)炎癥，并大幅升高阿爾茨海默病核心病理標(biāo)志物水平：β淀粉樣蛋白升高3.3倍，tau蛋白磷酸化升高2.6倍。

要知道，根據(jù)全球人類基因組數(shù)據(jù)庫（gnomAD）統(tǒng)計(jì)，在東亞人群里，這種“雙基因缺陷”的攜帶者，每4個(gè)人中就有1個(gè)。

圖1

為了弄清楚ALDH1B1和ALDH2雙基因變異究竟是怎么損害神經(jīng)系統(tǒng)的，研究團(tuán)隊(duì)在大腸桿菌與細(xì)胞體系中還原了變異蛋白的真實(shí)狀態(tài)，并在小鼠模型中進(jìn)行了直觀印證。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)雙基因功能受損導(dǎo)致ALDH1B1酶的催化效率大打折扣，大量原本應(yīng)該被清除的有毒醛類物質(zhì)直接堆積在線粒體內(nèi)，打破了細(xì)胞的能量代謝穩(wěn)態(tài)。

研究員通過構(gòu)建的ALDH1B1和/或ALDH2基因變異三類小鼠模型，也同樣發(fā)現(xiàn)，2個(gè)基因都變異的小鼠模型腦內(nèi)的線粒體呈現(xiàn)出明顯的病理性分裂傾向，在未飲酒的情況下，就處于炎癥易感狀態(tài)，神經(jīng)炎癥升高、線粒體紊亂。

僅是一次2g/kg的乙醇灌胃（相當(dāng)于人類一次社交中普通的中等劑量飲酒）就能讓雙基因突變小鼠長達(dá)7小時(shí)無法恢復(fù)正常行動(dòng)力，血液和腦組織中的炎癥因子爆發(fā)式增長，誘發(fā)了急性神經(jīng)細(xì)胞損傷，而正常小鼠僅需2.5小時(shí)恢復(fù)。

其中，影響最明顯的就是阿爾茨海默病的核心病理蛋白。酒精灌胃后極短時(shí)間內(nèi)，雙基因缺陷小鼠腦內(nèi)的β淀粉樣蛋白（Aβ）激增3.3倍，tau蛋白磷酸化升高2.6倍，細(xì)胞凋亡標(biāo)志物升高3.1倍。

也就是說，一次“小酌”正在實(shí)質(zhì)性地加速神經(jīng)退行性病理的演進(jìn)。

圖2

總的來說，這篇研究報(bào)道了ALDH1B1這道長期被低估的第二防線，聯(lián)同ALDH2基因變異，導(dǎo)致酒精代謝有毒產(chǎn)物乙醛等在體內(nèi)堆積，引發(fā)線粒體功能障礙、氧化應(yīng)激和神經(jīng)炎癥，促進(jìn)tau蛋白過度磷酸化和Aβ累積，造成小鼠大腦嚴(yán)重?fù)p傷。

也提醒我們：一次看起來不算過量的飲酒，未必只是短暫的不舒服，可能對(duì)大腦造成急性傷害，加劇神經(jīng)炎癥。

不過，這篇論文的全部證據(jù)都來自雄性小鼠，作者沒有直接測(cè)定膽組織中的醛類負(fù)荷，也還沒回答長期反復(fù)飲酒會(huì)不會(huì)把這些分子異常真正推向神經(jīng)退行性改變；另外，人群攜帶比例來自數(shù)據(jù)庫的估算，是否會(huì)在真實(shí)世界轉(zhuǎn)化為更高的阿爾茨海默病患病風(fēng)險(xiǎn)，還需要后續(xù)更多流行病學(xué)和患者研究數(shù)據(jù)來補(bǔ)上。

參考資料：

[1]T. Seike, R. Prestes e Albuquerque, J. C. B. Ferreira, C.-H. Chen, D. Mochly-Rosen, Common human ALDH1B1 and ALDH2 variants increase neuroinflammatory response to a single ethanol dose in mice. Sci. Adv. 12, eaec6309 (2026). doi:10.1126/sciadv.aec6309

來源 | 梅斯學(xué)術(shù)

撰文 | 彤彤

編輯 | 目兮