Adv?Sci?| 為什么腫瘤會“出芽”？患者來源TBO模型揭示口腔鱗癌侵襲前沿的新機制

病理醫生在觀察口腔鱗狀細胞癌（oral squamous cell carcinoma，OSCC）切片時，常會特別關注一種位于腫瘤侵襲前沿的微小結構——腫瘤出芽（Tumor Budding，TB）。這些由單個或少于4個腫瘤細胞組成的小細胞團雖然體積微小，卻與淋巴結轉移、治療耐藥及患者預后密切相關，因此已成為國際病理學評價OSCC侵襲能力的重要指標。

然而，一個長期困擾研究者的問題始終沒有答案：這些“出芽”的腫瘤細胞究竟是如何形成的？過去二十余年，研究者積累了大量關于TB臨床意義的證據，卻始終缺乏能夠動態重建腫瘤出芽全過程的實驗模型。因此，腫瘤細胞如何與周圍基質細胞協同完成這一侵襲事件，一直缺乏直接證據。

近日，上海市口腔醫院（復旦大學附屬口腔醫院）劉婷姣團隊與復旦大學附屬中山醫院季彤團隊合作，在Advanced Science發表題為PDGFRα+/Integrin α2+ Fibroblasts Orchestrate Tumor Budding in Oral Squamous Cell Carcinoma via Mechano-Metabolic Symbiosis: E-Cadherin/Integrin α2β1 Adhesion and Mitochondrial Transfer的研究論文。研究團隊構建了患者來源腫瘤出芽類器官（Tumor Budding Organoid，TBO）模型，并借助這一平臺揭示了癌癥相關成纖維細胞（Cancer-associated fibroblasts ，CAFs）通過機械力傳遞與線粒體轉運協同驅動腫瘤出芽的新機制，為研究OSCC侵襲及精準治療提供了新的實驗平臺。

為什么腫瘤出芽研究一直停留在“靜態”？

如果把腫瘤侵襲比作一場持續推進的“前線戰役”，那么腫瘤出芽便是這場戰役真正開始的地方。

TB發生于腫瘤侵襲前沿，是腫瘤細胞突破原有組織結構、獲得遷移能力的重要標志。近年來，越來越多的臨床研究證實，TB水平越高，患者發生淋巴結轉移、局部復發及遠處轉移的風險越高。因此，它不僅是一項重要的病理指標，也成為理解OSCC侵襲生物學的重要切入點。然而，TB本質上是一個動態事件，而現有研究手段卻大多只能記錄其“終點”。

傳統病理切片能夠觀察到已經形成的TB，卻無法回答其形成過程；二維培養難以重建真實的三維微環境，而常規患者來源類器官又普遍缺乏CAFs等關鍵基質成分，因此難以模擬腫瘤侵襲前沿復雜的細胞互作。研究TB，真正缺少的不是新的標志物，而是一個能夠真實重建其形成過程的模型。

一個新的模型，讓腫瘤出芽“動起來”

圍繞這一瓶頸，研究團隊建立了患者來源Tumor Budding Organoid（TBO）模型。

不同于傳統PDO主要由腫瘤細胞組成，TBO整合了患者來源OSCC細胞與CAFs，在模擬細胞外基質的三維環境中重建了腫瘤巢與基質之間的空間結構，使腫瘤出芽能夠在體外持續發生。

借助實時活細胞成像，研究人員連續記錄了腫瘤出芽形成的全過程：CAFs首先遷移至腫瘤巢邊緣，與腫瘤細胞建立穩定接觸；隨后伴隨CAFs細胞一起向遠處侵襲，形成典型的Tumor Budding結構。更重要的是，TBO不僅能夠長期穩定培養，還兼容單細胞RNA測序、原位測序、多重免疫熒光及藥物檢測等多種分析手段。它讓腫瘤出芽第一次從病理切片上的“靜態圖像”，轉變為可以實時觀察和功能干預的動態生物學過程。

TBO揭示：驅動腫瘤出芽的是“力學-代謝”協同作用

依托TBO平臺，研究團隊進一步結合單細胞RNA測序、原位測序以及功能實驗，對腫瘤侵襲前沿進行了系統解析。

研究發現，一類富集于腫瘤出芽區域的PDGFRα?/Integrin α2? CAF亞群，是驅動TB形成的重要細胞群。進一步研究顯示，這一CAF亞群并非單純通過分泌因子調控腫瘤，而是通過兩種協同機制共同促進腫瘤出芽。一方面，CAFs通過Integrin α2β1與腫瘤細胞表面的E-cadherin形成異型黏附，將力學信號傳遞至腫瘤細胞，激活YAP介導的侵襲程序。另一方面，CAFs通過隧道納米管（Tunneling nanotube , TNT）向腫瘤細胞轉運功能性線粒體，提高氧化磷酸化水平和ATP生成能力，為持續侵襲提供代謝支持。基于這一發現，作者提出了“Mechanical-Metabolic Symbiosis（力學-代謝協同）”概念，用于描述CAFs與腫瘤細胞之間力學信號與代謝支持相互耦聯的新型互作模式。

一個模型，或許比一個機制更重要

對于這項工作而言，機械-代謝共生機制無疑豐富了人們對腫瘤侵襲前沿的認識，但從領域發展的角度來看，TBO模型的建立可能具有更加深遠的意義。

長期以來，關于腫瘤出芽的研究主要依賴病理觀察和終點分析，而TBO為研究者提供了一個能夠動態重建侵襲前沿的實驗體系。這一平臺不僅能夠用于解析腫瘤細胞與CAFs之間的互作，還具有進一步整合免疫細胞、血管內皮細胞等微環境組分的潛力，為研究更加復雜的腫瘤生態提供了可能。

未來，研究團隊計劃進一步構建Immuno-TBO模型，引入免疫細胞，探索OSCC侵襲前沿的免疫逃逸機制，并用于患者來源藥物篩選和免疫治療反應預測，推動類器官模型向精準醫學應用邁進。從這個意義上說，這項工作不僅揭示了一種新的生物學機制，更提供了一個可以不斷拓展的研究平臺。

“腫瘤出芽一直是病理學上評價侵襲能力的重要指標，但過去我們更多是在切片中觀察它，而缺少一個能夠動態重建其形成過程的實驗模型。建立TBO模型的初衷，就是希望搭建一個更加接近真實腫瘤微環境的平臺。借助這一模型，我們不僅解析了CAFs促進腫瘤出芽的機械-代謝共生機制，更希望未來進一步構建Immuno-TBO模型，探索免疫逃逸及免疫治療反應差異，并推動患者來源類器官在精準醫學中的應用。”

本文的第一作者是劉玉芳，通訊作者是劉婷姣教授和季彤教授。

原文鏈接：https://doi.org/10.1002/advs.76385

制版人：十一

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