上海
銅是生物體內多種酶的輔因子，在細胞代謝與呼吸過程中發揮重要作用。當細胞內銅含量過高時，過量銅離子會與三羧酸循環（TCA）中的脂酰化二氫硫辛酰胺S-乙酰轉移酶（DLAT）發生共價結合，誘導異常寡聚化形成不溶性蛋白質聚集體，進而抑制三羧酸循環，造成細胞能量代謝異常。此外，過量銅離子還會破壞鐵硫簇蛋白的穩定性，引發蛋白質錯誤折疊與積聚、線粒體功能障礙，最終導致“銅死亡”。盡管Peter Tsvetkov等人已經證實，銅離子與脂酰化DLAT的結合對銅死亡過程至關重要，但過量銅離子與DLAT的相互作用是否由其他蛋白質介導，目前尚未得到充分闡明。
近日，南開大學藥學院山長亮教授課題組聯合天津中醫藥大學張帥研究員和 濟寧醫學院李艷平副教授 在 Cell Reports 上發表論文，題為 HPD is a Copper-Binding Protein that Interacts with DLAT to Promote Colorectal Cancer Cuproptosis under copper stress 。 該研究揭示，HPD能夠感知細胞內銅離子的濃度變化，通過TOMM40-TIM23轉運復合體進入線粒體，作為新型銅離子結合蛋白調控DLAT的脂酰化與寡聚化水平，從而參與銅死亡過程，影響結直腸癌（CRC）的發生發展。
4-羥基苯丙酮酸雙加氧酶（HPD）是酪氨酸分解代謝通路里的第二個關鍵酶，主要承擔催化4-羥苯丙酮酸轉化為尿黑酸的功能。該課題組此前的研究已經取得了多項進展：第一，HPD可以通過介導組蛋白乙酰化修飾，正向調控磷酸戊糖途徑關鍵酶G6PD的轉錄活性，推動肺癌細胞增殖（Cell Death Dis.2019）；第二，HPD可充當RNA結合蛋白（RBP），促進mRNA的翻譯過程（Adv Sci.2025）；第三，HPD還可以作為甲基轉移酶催化m 6 A甲基化修飾（Adv Sci.2026）。但截至目前，HPD是否能夠定位于線粒體、承擔其他生物學功能，還從未有研究進行過相關探索。
本研究證實，酪氨酸代謝酶HPD能夠進入線粒體，發揮銅 離子 結合蛋白的作用，推動銅離子向脂酰化DLAT轉移。該過程的具體分子機制如下：當細胞內銅含量過載時，HPD會在HSP70與HSP90的共同作用下，借助TOMM40和TIM23這兩個線粒體轉運蛋白復合體進入線粒體，通過H18/20、H354/356兩對銅離子結合位點結合銅離子，發生自身寡聚化，并與DLAT產生相互作用，改變DLAT的脂酰化與寡聚化修飾狀態，最終推動銅死亡發生。在本次研究中篩選并鑒定出Dacomitinib可作為靶向HPD的銅死亡誘導劑，它能夠誘導細胞內銅離子過載，提升HPD的線粒體轉運效率，最終觸發結直腸癌細胞發生銅死亡。綜上，本研究不僅明確了HPD在銅離子轉運過程中的分子機制，還成功篩選得到靶向HPD的新型化合物，可誘導結直腸癌細胞發生銅死亡，為癌癥治療開辟了新的方向。
南開大學藥學院為第一完成單位，南開大學藥學院山長亮教授、天津中醫藥大學中西醫結合學院張帥研究員與濟寧醫學院李艷平副教授共同擔任本文通訊作者。南開大學藥學院2026屆博士畢業生戴昕彤 、 劉歡樂，在讀博士生劉魯蒙、涂夢欣為該論文共同第一作者。
原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.celrep.2026.117633
制版人：十一
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